Biomarkør-orienteret undersøgelse af Durvalumab (MEDI4736) i kombination med Olaparib og Paclitaxel i mavekræft

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse opnået fra forsøgspersonen forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
2. Alder >= 19 år ved studieoptagelse
3. Histologisk dokumenteret mavekræft
4. Uoperable eller tilbagevendende
5. Tidligere eksponering for 1 palliativ kemoterapi for deres ikke-operable eller tilbagevendende cancer (tilbagefald inden for 6 måneder efter afslutning af adjuverende/neoadjuverende kemoterapi indeholdende 5-Fluoropyrimidin monoterapi eller 5-fluoropyrimidin og platinbaseret regime betragtes som førstelinjebehandling)
6. Bør have målbar læsion baseret på RECIST V1.1
7. Uden tidligere udsættelse for immun-onkologiske midler, herunder anti-CTLA4, anti-PD1, anti-PDL1 osv.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 og kropsvægt >30 kg
9. Forventet levetid på > 12 uger

10. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

    • Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL uden transfusion inden for 28 dage
    • Ingen funktioner i MDS/AML
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 pr. mm3)
    • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L (>100.000 pr. mm3)
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN). <<Dette gælder ikke for forsøgspersoner med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.>>
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 5x ULN
    • Serumkreatinin CL>51 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

11. Kvindelige forsøgspersoner skal enten være af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved studiestart.

    Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale forsøgspersoner. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

12. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZeneca-personale og/eller personale på undersøgelsesstedet) Tidligere tilmelding eller randomisering i denne undersøgelse
2. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 3 uger
3. Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab
4. Modtagelse af den sidste dosis kræftbehandling (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, andet forsøgsmiddel) 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet til forsøgspersoner, der tidligere har modtaget TKI'er [f.eks. erlotinib, gefitinib og crizotinib] og inden for 6 uger for nitrosourea eller mitomycin C). (Hvis der ikke er opstået tilstrækkelig udvaskningstid på grund af et middels tidsplan eller PK-egenskaber, kan en længere udvaskningsperiode være påkrævet.)
5. Hjernemetastaser eller rygmarvskompression, medmindre patienten er stabil (asymptomatisk; ingen tegn på nye eller nye hjernemetastaser; og stabile og off-steroider i mindst 14 dage før start af undersøgelsesbehandling). Efter strålebehandling og/eller operation af hjernemetastaser skal forsøgspersoner vente 4 uger efter interventionen og før randomisering med billeddiagnostik for at bekræfte stabiliteten.
6. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Frediricias korrektion
7. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid

8. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

   -Forsøgspersoner med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.

   Individer med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.

9. Enhver tidligere grad ≥3 immunrelateret bivirkning (irAE) under modtagelse af et tidligere immunterapimiddel eller enhver uafklaret irAE > grad 1

10. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [fx colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Personer med vitiligo eller alopeci
    • Personer med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonudskiftning
    • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    • Forsøgspersoner uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
    • Personer med cøliaki kontrolleret af diæt alene
11. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa)
12. Anamnese med primær immundefekt
13. Historie om allogen organtransplantation
14. Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab eller ethvert hjælpestof
15. Anamnese med overfølsomhed over for kombinationen eller sammenligningsmidlet
16. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Personer med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
17. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
18. Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af durvalumab
19. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi.
20. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater
21. Symptomatiske eller ukontrollerede hjernemetastaser, der kræver samtidig behandling, inklusive, men ikke begrænset til, kirurgi, stråling og/eller kortikosteroider.
22. Personer med ukontrollerede anfald.
23. Funktioner af MDS/AML