Zorientowane na biomarkery badanie durwalumabu (MEDI4736) w skojarzeniu z olaparybem i paklitakselem w raku żołądka

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia uzyskane od pacjenta przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
2. Wiek >= 19 lat w chwili rozpoczęcia studiów
3. Histologicznie potwierdzony rak żołądka
4. Nieoperacyjny lub nawracający
5. Wcześniejsza ekspozycja na 1 paliatywną chemioterapię z powodu nieoperacyjnego lub nawrotowego raka (Nawrót w ciągu 6 miesięcy od zakończenia chemioterapii uzupełniającej/neoadiuwantowej zawierającej monoterapię 5-fluoropirymidyną lub schemat oparty na 5-fluoropirymidynie i platynie jest uważany za leczenie pierwszego rzutu)
6. Powinien mieć mierzalną zmianę opartą na RECIST V1.1
7. Bez wcześniejszej ekspozycji na czynniki immunoonkologiczne, w tym anty-CTLA4, anty-PD1, anty-PDL1 itp.
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 i masa ciała >30 kg
9. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni

10. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl bez transfuzji w ciągu 28 dni
    • Brak funkcji MDS/AML
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3)
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
    • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN). <<Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni tylko po konsultacji z lekarzem.>>
    • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤ 5 x GGN
    • Stężenie kreatyniny w surowicy >51 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub przez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

11. Uczestniczki muszą albo nie mieć potencjału rozrodczego, albo mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w momencie włączenia do badania.

    Dowód na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u kobiet przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

12. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego) Poprzednia rekrutacja lub randomizacja w obecnym badaniu
2. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 3 tygodni
3. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1 lub PD-L1, w tym durwalumabem
4. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne, inny badany środek) 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku (14 dni przed pierwszej dawki badanego leku u osób, które wcześniej otrzymywały TKI [np. erlotynib, gefitynib i kryzotynib] oraz w ciągu 6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C). (Jeśli nie nastąpił wystarczający czas wypłukiwania ze względu na harmonogram lub właściwości PK środka, może być wymagany dłuższy okres wypłukiwania.)
5. Przerzuty do mózgu lub ucisk na rdzeń kręgowy, chyba że stan pacjenta jest stabilny (bezobjawowy; brak dowodów na nowe lub pojawiające się przerzuty do mózgu; stabilny i odstawiony od sterydów przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania). Po radioterapii i/lub operacji przerzutów do mózgu pacjenci muszą odczekać 4 tygodnie po interwencji i przed randomizacją z obrazowaniem w celu potwierdzenia stabilności.
6. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms, obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) z zastosowaniem poprawki Frediricii
7. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu

8. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

   -Osoby z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniane indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

   Osoby, u których nieodwracalna toksyczność, co do których nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem, mogą zostać włączone do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

9. Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia ≥3 (irAE) podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakikolwiek nierozwiązany irAE > stopnia 1

10. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Osoby z bielactwem lub łysieniem
    • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
    • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    • Osoby bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączone, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
    • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
11. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
12. Historia pierwotnego niedoboru odporności
13. Historia allogenicznych przeszczepów narządów
14. Historia nadwrażliwości na durwalumab lub jakąkolwiek substancję pomocniczą
15. Historia nadwrażliwości na środek złożony lub porównawczy
16. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Osoby z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
17. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
18. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu
19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii.
20. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania
21. Objawowe lub niekontrolowane przerzuty do mózgu wymagające jednoczesnego leczenia, w tym między innymi operacji, radioterapii i/lub kortykosteroidów.
22. Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi.
23. Cechy MDS/AML