Estudo orientado a biomarcadores de Durvalumabe (MEDI4736) em combinação com olaparibe e paclitaxel no câncer gástrico

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente obtida do sujeito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
2. Idade >= 19 anos no momento da entrada no estudo
3. Câncer gástrico comprovado histologicamente
4. Irresecável ou recorrente
5. Exposição prévia a 1 quimioterapia paliativa para câncer irressecável ou recorrente (recaída dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante/neoadjuvante contendo monoterapia com 5-fluoropirimidina ou regime à base de 5-fluoropirimidina e platina é considerada terapia de primeira linha)
6. Deve ter lesão mensurável com base em RECIST V1.1
7. Sem exposição prévia a agentes imuno-oncológicos, incluindo anti-CTLA4, anti-PD1, anti-PDL1, etc.
8. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 e peso corporal > 30 kg
9. Expectativa de vida > 12 semanas

10. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sem transfusão em 28 dias
    • Sem recursos de MDS/AML
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3)
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
    • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN). <<Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.>>
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
    • Creatinina sérica CL>51 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina:

11. Os indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo ou devem ter um teste de gravidez sérico negativo no momento da entrada no estudo.

    Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para mulheres na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

12. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo)Inscrição prévia ou randomização no presente estudo
2. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 3 semanas
3. Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe
4. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo (14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo para indivíduos que receberam TKIs anteriores [por exemplo, erlotinibe, gefitinibe e crizotinibe] e dentro de 6 semanas para nitrosouréia ou mitomicina C). (Se não tiver ocorrido tempo de lavagem suficiente devido ao cronograma ou às propriedades PK de um agente, pode ser necessário um período de lavagem mais longo.)
5. Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal, a menos que o paciente esteja estável (assintomático; sem evidência de metástases cerebrais novas ou emergentes; e estável e sem esteróides por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo). Após a radioterapia e/ou cirurgia das metástases cerebrais, os indivíduos devem esperar 4 semanas após a intervenção e antes da randomização com imagem para confirmar a estabilidade.
6. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Frediricia
7. Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente

8. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

   -Sujeitos com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.

   Indivíduos com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.

9. Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 anterior (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > Grau 1

10. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

    • Indivíduos com vitiligo ou alopecia
    • Sujeitos com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal
    • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    • Indivíduos sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
    • Indivíduos com doença celíaca controlados apenas com dieta
11. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa)
12. História de imunodeficiência primária
13. História do transplante alogênico de órgãos
14. História de hipersensibilidade ao durvalumabe ou a qualquer excipiente
15. História de hipersensibilidade à combinação ou agente comparador
16. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Indivíduos com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Indivíduos positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
17. História de carcinomatose leptomeníngea
18. Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe
19. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou indivíduos do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe.
20. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo
21. Metástases cerebrais sintomáticas ou não controladas que requerem tratamento concomitante, incluindo mas não limitado a cirurgia, radiação e/ou corticosteróides.
22. Indivíduos com convulsões descontroladas.
23. Características do MDS/AML