Osimertinib bei Lungenkrebs mit EGFR-Mutation

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes NSCLC im Stadium IV (gemäß AJCC 7. Ausgabe) mit entweder der L858R- oder der Exon 19-Deletion aktivierenden EGFR-Mutation haben, die in einem CLIA-zugelassenen Labor aus Tumorgewebe identifiziert wurde.

  --Hinweis: Rezidivierende Erkrankungen im Stadium IV, die ursprünglich in einem früheren Stadium diagnostiziert wurden, gelten als förderfähig, sofern die Kriterien für die vorherige Behandlung erfüllt sind.

• Die Teilnehmer müssen zu Studienbeginn eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser für nicht-knotige Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit konventionellen Techniken genau gemessen werden kann oder als ≥10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung.
• Die Teilnehmer müssen ≥ 18 Jahre alt sein
• Die Teilnehmer müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0-1 haben (Anhang A)

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin >9,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin < 1,5-facher ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder < 3-facher ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwertes oder < 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen

  • Kreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts

    --- ODER

  • Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min, bestimmt nach der Cockcroft-Gault-Formel.
  • Hinweis: Bei Teilnehmern, die nach Beginn der Behandlung mit kommerziellem Osimertinib in die Studie eintreten, sind Erhöhungen der hepatischen Transaminasen (AST/ALT) und/oder des Gesamtbilirubins < Grad 2 bei Studieneintritt akzeptabel (siehe Protokolltabelle 2).

• Die Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Diagnose über Biopsiegewebe verfügen, das für die gezielte Sequenzierung der nächsten Generation ausreichend und ausreichend ist. Die Sequenzierung kann bei einem kommerziellen Anbieter wie Foundation Medicine durchgeführt werden. Die Prüfung muss nicht vor Studienbeginn absolviert werden. Wenn die Probe nicht ausreicht, muss eine Wiederholungsbiopsie durchgeführt werden.

  --Hinweis: Zytologische Proben können für NGS-Basislinien akzeptabel sein, wenn der Tumorzellgehalt ausreichend ist und die PI-Genehmigung erfolgt ist. Wenn für NGS keine zytologische Probe oder Gewebeprobe verfügbar ist, kann Plasma-basiertes NGS nach Rücksprache mit PI für die Registrierung akzeptabel sein.

• Für Teilnehmer, die nach Beginn des kommerziellen Osimertinibs in die Studie eintreten: Eine Gewebeprobe vom Zeitpunkt der Diagnose muss verfügbar und für NGS-Tests ausreichend sein. Teilnehmer, bei denen kommerzielle Tumor-NGS-Tests an ihrer vor Osimertinib behandelten Probe durchgeführt wurden, benötigen im Rahmen dieser Studie keine NGS-Wiederholung.
• Die Teilnehmer müssen bereit sein, sich während der Studienbehandlung zwischen den Zyklen 4 und 8 (sofern medizinisch unbedenklich) und zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression einer erneuten Tumorbiopsie zu unterziehen.
• Die Teilnehmer müssen ≥ 2 Wochen seit einer größeren Operation sein (ausgenommen Platzierung des Gefäßzugangs, Mediastinoskopie oder Biopsien, die von einem interventionellen Dienst durchgeführt werden).
• Männliche Patienten sollten gebeten werden, während der Studie und für eine Auswaschphase von 4 Monaten beim Sex mit allen Partnern, die Frauen im gebärfähigen Alter sind, einschließlich schwangerer Frauen, Barriereverhütungsmittel (d. h. durch Verwendung von Kondomen) zu verwenden. Männliche Patienten sollten die Fortpflanzung für 4 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung vermeiden. Die Patienten sollten ab Beginn der Behandlung bis 4 Monate nach Beendigung des Studienmedikaments keine Spermien spenden.
• Patientinnen (Frauen im gebärfähigen Alter): Bereit, mindestens 2 Wochen vor Erhalt eines Studienmedikaments, während der Behandlung mit dem Studienmedikament und für 6 Wochen nach Beendigung der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung (Barriere oder Abstinenz) anzuwenden.

• Weibliche Patienten: Darf nicht schwanger sein oder stillen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) haben oder beim Screening durch Erfüllung eines der folgenden Kriterien nachweislich nicht gebärfähig sein:

  • a) Postmenopausal definiert als über 50 Jahre alt und amenorrhoisch für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
  • b) Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und deren LH- und FSH-Spiegel für die Institution im postmenopausalen Bereich liegen.
  • c) Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, jedoch nicht durch Tubenligatur.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Die Probanden können auch dann an der Studie teilnehmen, wenn sie ihre Behandlung mit kommerziellem Osimertinib begonnen haben. Die Probanden können während der ersten 3 Monate nach Erhalt einer kommerziellen Osimertinib-Therapie jederzeit an der Studie teilnehmen (bis zu 84 Tage mit kommerziellem Osimertinib vor Eintritt in die Studie). Um nach Beginn der Behandlung mit kommerziellem Osimertinib an der Studie teilnehmen zu können, müssen die Probanden alle oben aufgeführten Eignungskriterien erfüllen, über Baseline- und Follow-up-Bildgebung zur Überprüfung des Ansprechens verfügen und dürfen während der ersten 3 Monate der kommerziellen Osimertinib-Therapie keine Krankheitsprogression entwickelt haben.

Ausschlusskriterien:

• Probanden sollten nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

• Vorherige oder laufende Behandlung mit einem der folgenden:

  • Zielgerichtete EGFR-Therapie (TKI oder Antikörper) oder andere zielgerichtete Therapien, die auf die ERBB-Familie abzielen, mit Ausnahme von Patienten, die während der ersten drei Monate der Therapie Osimertinib als Erstlinienbehandlung erhalten.
  • Alle zytotoxischen Chemotherapien, Prüfpräparate, Immuntherapien oder Krebsmedikamente zur Behandlung von metastasierendem NSCLC
  • Hinweis: Patienten, die eine adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie vor > 6 Monaten abgeschlossen haben, gelten als behandlungsnaiv
• Vorherige Strahlentherapie, einschließlich ZNS-Bestrahlung, innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Unkontrollierte Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), einschließlich parenchymaler Hirnmetastasen, leptomeningeale Erkrankung oder Rückenmarkskompression. Patienten mit asymptomatischen unbehandelten Hirnmetastasen sind geeignet. Patienten mit behandelter ZNS-Erkrankung dürfen aufgenommen werden, vorausgesetzt, sie haben eine asymptomatische, klinisch bestätigte stabile Erkrankung mit ≥ 2 Wochen seit der endgültigen ZNS-Therapie (Bestrahlung oder Operation) und ≥ 2 Wochen ohne systemische Steroide. Die Patienten können sich vor Studieneintritt entweder einer Ganzhirnbestrahlung oder einer stereotaktischen Radiochirurgie unterziehen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen oder einen ihrer Hilfsstoffe mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Osimertinib zurückzuführen sind.
• Patienten, die derzeit Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, und die nicht in der Lage sind, die Anwendung zu beenden. Die vollständige Liste der Medikamente, die einen Patienten ungeeignet machen würden, finden Sie in Anhang B, zusammen mit den angegebenen Auswaschzeiten.
• Alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, einschließlich kommerziellem Osimertinib, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) waren.
• Malignome innerhalb der letzten 3 Jahre, ausgenommen adäquat behandelte Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut ohne lokale oder entfernte Metastasen.
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, frühere signifikante Darmresektion oder jeder Prozess, der die Fähigkeit zum Schlucken oder Resorbieren von oralen Medikamenten beeinträchtigt

• Signifikante Krankengeschichte oder instabile medizinische Komorbiditäten, einschließlich:

  • Herzerkrankungen einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA-Grad II oder höher); instabile Angina pectoris; vorheriger Myokardinfarkt (NSTEMI oder STEMI) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss; Bluthochdruck mit einem systolischen Blutdruck von > 150 mm Hg oder einem diastolischen Blutdruck von > 100 mm Hg während der Einnahme von blutdrucksenkenden Medikamenten
  • alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs, z. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms, normales QT-Intervall bei EKG-Auswertung, QT-korrigiertes Fridericia (QTcF) von ≤ 450 ms bei Männern oder ≤ 470 ms bei Frauen
  • alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder jegliche Begleitmedikation Bekanntermaßen verlängern sie das QT-Intervall und verursachen Torsades de Pointes und sind in Anhang B aufgeführt, die ein Patient nicht stoppen kann
  • in der Vergangenheit aufgetretene interstitielle Lungenerkrankung, medikamenteninduzierte interstitielle Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung
  • aktive blutende Diathesen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die Einhaltung des Protokolls gefährden würden
  • bekannte aktive Infektion oder laufende antivirale Medikation für Virusinfektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich. HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Osimertinib nicht teilnahmeberechtigt.
  • kardiale Ejektionsfraktion von < 45 %
  • Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich aktiver Blutungsdiathesen, die es nach Ansicht des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden
• Bekannt als T790M+ (auf Tumor oder Plasma vor der Behandlung) oder bekanntes Keimbahn-T790M. Hinweis: Für den Studieneintritt sind keine Tests erforderlich.
• Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, und Frauen, die schwanger sind oder stillen oder vor Studieneintritt einen positiven Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) haben. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Wirkungen von Osimertinib auf die Entwicklung des Fötus unbekannt sind und ein Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen besteht. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Osimertinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Osimertinib behandelt wird.