Osimertinib i EGFR mutant lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk bekreftet stadium IV NSCLC (per AJCC 7. utgave) med enten L858R- eller exon 19-delesjonsaktiverende EGFR-mutasjon som identifisert i et CLIA-godkjent laboratorium fra tumorvev.

  --Merk: tilbakevendende stadium IV sykdom som opprinnelig ble diagnostisert på et tidligere stadium, anses som kvalifisert, forutsatt at tidligere behandlingskriterier er oppfylt.

• Deltakerne må ha målbar sykdom ved baseline, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥10 mm med spiral CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse.
• Deltakere må være over 18 år
• Deltakere må ha en ECOG-ytelsesstatus på 0-1 (vedlegg A)

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • blodplater ≥100 000/mcL
  • hemoglobin >9,0 g/dL
  • total bilirubin < 1,5 ganger ULN hvis ingen levermetastaser eller < 3 ganger ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 × institusjonell øvre normalgrense eller <5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser

  • kreatinin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense

    --- ELLER

  • kreatininclearance ≥50 ml/min, bestemt av Cockcroft-Gault-formelen.
  • Merk: For deltakere som starter studien etter å ha startet kommersiell osimertinib, er økninger i levertransaminaser (AST/ALT) og/eller total bilirubin < grad 2 ved studiestart akseptable (se protokolltabell 2).

• Deltakerne må ha biopsivev på tidspunktet for diagnose tilgjengelig og tilstrekkelig for målrettet neste generasjons sekvensering. Sekvenseringen kan utføres hos en kommersiell leverandør som Foundation Medicine. Testen trenger ikke være gjennomført før studieopptaket. Hvis prøven er utilstrekkelig, må en gjentatt biopsi utføres.

  --Merk: Cytologiprøver kan være akseptable for baseline NGS hvis tumorcelleinnholdet er tilstrekkelig og etter PI-godkjenning. Hvis det ikke er noen cytologiprøve eller vevsprøve tilgjengelig for NGS, kan plasmabasert NGS være akseptabelt for registrering etter diskusjon med PI.

• For deltakere som går inn i studien etter å ha startet kommersiell osimertinib: en vevsprøve fra diagnosetidspunktet må være tilgjengelig og tilstrekkelig for NGS-testing. Deltakere som har fått utført kommersiell tumor-NGS-testing på deres pre-osimertinib-behandlede prøve trenger ikke repeteres NGS som en del av denne studien.
• Deltakerne må være villige til å gjennomgå en gjentatt tumorbiopsi under studiebehandling mellom syklus 4 og 8 (hvis det anses som medisinsk trygt) og på tidspunktet for sykdomsprogresjon.
• Deltakerne må være ≥ 2 uker siden enhver større operasjon (unntatt plassering av vaskulær tilgang, mediastinoskopi eller biopsier utført av en intervensjonstjeneste)
• Mannlige pasienter bør bli bedt om å bruke barriereprevensjonsmidler (dvs. ved bruk av kondom) under sex med alle partnere som er kvinner i fertil alder, inkludert gravide, under forsøket og i en utvaskingsperiode på 4 måneder. Mannlige pasienter bør unngå forplantning i 4 måneder etter fullført prøvebehandling. Pasienter bør avstå fra å donere sæd fra start av dosering til 4 måneder etter avsluttet studiebehandling.
• Kvinnelige pasienter (kvinner i fertil alder): Villige til å bruke adekvat prevensjon (barriere eller abstinens) minst 2 uker før de mottar noen studiemedisin, mens de er i behandling med studiemedisin, og i 6 uker etter avsluttet behandling.

• Kvinnelige pasienter: Må ikke være gravid eller ammende. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest (urin eller serum) før doseringsstart eller må ha bevis for ikke-fertil potensial ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening:

  • a) Postmenopausal definert som eldre enn 50 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger
  • b) Kvinner under 50 år regnes som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og med LH- og FSH-nivåer i postmenopausal området for institusjonen.
  • c) Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Forsøkspersoner kan delta i studien selv om de har startet behandlingen med kommersielt osimertinib. Forsøkspersoner kan delta i studien når som helst i løpet av de første 3 månedene etter å ha mottatt kommersiell osimertinib-behandling (opptil 84 dager med kommersiell osimertinib før de går inn i studien). For å delta i studien etter å ha startet kommersiell osimertinib, må forsøkspersonene oppfylle alle kvalifikasjonskriteriene som er oppført ovenfor, ha baseline og oppfølgingsbilde tilgjengelig for vurdering for responsvurdering, og må ikke ha utviklet sykdomsprogresjon i løpet av de første 3 månedene av kommersiell osimertinib-behandling.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøkspersoner bør ikke delta i studien hvis noen av følgende eksklusjonskriterier er oppfylt:

• Tidligere eller pågående behandling med noen av følgende:

  • EGFR-målrettet terapi (TKI eller antistoff) eller andre målrettede terapier rettet mot ERBB-familien bortsett fra forsøkspersoner som mottok førstelinje osimertinib i løpet av de første tre månedene av behandlingen.
  • Enhver cytotoksisk kjemoterapi, undersøkelsesmidler, immunterapi eller kreftmedisiner for behandling av metastatisk NSCLC
  • Merk: Pasienter som har fullført adjuvant eller neo-adjuvant kjemoterapi for > 6 måneder siden anses som behandlingsnaive
• Tidligere strålebehandling, inkludert CNS-stråling, innen 2 uker etter første dose av studiebehandlingen.
• Ukontrollert sykdom i sentralnervesystemet (CNS), inkludert parenkymale hjernemetastaser, leptomeningeal sykdom eller ryggmargskompresjon. Pasienter med asymptomatiske ubehandlede hjernemetastaser er kvalifisert. Pasienter med behandlet CNS-sykdom vil få lov til å registrere seg forutsatt at de har asymptomatisk klinisk bekreftet stabil sykdom med ≥2 uker siden endelig CNS-behandling (stråling eller kirurgi) og ≥2 uker uten systemiske steroider. Pasienter kan gjennomgå enten helhjernestråling eller stereotaktisk strålekirurgi før studiestart.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser, eller noen av dets hjelpestoffer, med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som osimertinib.
• Pasienter som for tiden mottar og ikke kan slutte å bruke medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være potente hemmere eller indusere av CYP3A4. Den fullstendige listen over medisiner som vil gjøre en pasient uegnet er gitt i vedlegg B, sammen med angitte utvaskingstider.
• Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling, inkludert kommersiell osimertinib, høyere enn vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen.
• Maligniteter innen de siste 3 årene unntatt tilstrekkelig behandlede basal- eller plateepitelkarsinomer i huden uten lokale eller fjerne metastaser.
• Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer, tidligere betydelig tarmreseksjon eller enhver prosess som kompromitterer evnen til å svelge eller absorbere oral medisin

• Betydelig sykehistorie eller ustabile medisinske komorbiditeter, inkludert:

  • hjertesykdom inkludert kongestiv hjertesvikt (NYHA grad II eller høyere); ustabil angina; tidligere hjerteinfarkt (NSTEMI eller STEMI) innen 6 måneder før studieregistrering; hypertensjon med et systolisk blodtrykk på >150 mm Hg eller diastolisk blodtrykk på >100 mm Hg mens du bruker antihypertensiv medisin
  • eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, PR-intervall >250 msek, har normalt QT-intervall ved EKG-evaluering QT-korrigert Fridericia (QTcF) på ≤ 450 ms hos menn eller ≤ 470 ms hos kvinner
  • noen faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger, eller annen samtidig medisinering kjent for å forlenge QT-intervallet og forårsake Torsades de Pointes og oppført i vedlegg B at en pasient ikke er i stand til å stoppe
  • tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom
  • aktive blødningsdiateser, som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta i utprøvingen eller som vil sette overholdelse av protokollen i fare
  • kjent aktiv infeksjon eller pågående antiviral medisin for virusinfeksjoner inkludert hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig. HIV-positive deltakere på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifiserte på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med osimertinib.
  • hjerteutdrivningsfraksjon på < 45 %
  • Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert aktive blødningsdiateser, som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta i utprøvingen eller som vil sette overholdelse av protokollen i fare
• Kjent for å være T790M+ (på svulst eller plasma før behandling) eller kjent kimlinje T790M. Merk: testing er ikke nødvendig for studieopptak.
• Menn og kvinner med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode og kvinner som er gravide eller ammer eller har en positiv (urin eller serum) graviditetstest før studiestart. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest før start av dosering.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi effekten av osimertinib på utviklingen av fosteret er ukjent, og det er potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med osimertinib, bør amming avbrytes hvis moren behandles med osimertinib.