Ozymertynib w raku płuc z mutacją EGFR

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzonego NSCLC w IV stadium (zgodnie z 7. wydaniem AJCC) z mutacją EGFR aktywującą delecję L858R lub egzonu 19, zidentyfikowaną w laboratorium zatwierdzonym przez CLIA w tkance nowotworowej.

  --Uwaga: nawracająca choroba w stadium IV, początkowo zdiagnozowana we wcześniejszym stadium, jest uznawana za kwalifikującą się, pod warunkiem spełnienia kryteriów wcześniejszego leczenia.

• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę na początku badania, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica, którą należy zarejestrować w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian węzłowych) wynosząca ≥20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub jak ≥10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki w badaniu klinicznym.
• Uczestnicy muszą być w wieku ≥ 18 lat
• Uczestnicy muszą mieć status sprawności ECOG 0-1 (Załącznik A)

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • płytki krwi ≥100 000/ml
  • hemoglobina >9,0 g/dl
  • bilirubina całkowita < 1,5-krotność GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub <3-krotność GGN, jeśli występuje udokumentowany zespół Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia) lub przerzuty do wątroby
  • AspAT(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 × górna granica normy obowiązującej w danej placówce lub <5-krotność GGN w obecności przerzutów do wątroby

  • kreatynina ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy

    --- LUB

  • klirens kreatyniny ≥50 ml/min, jak określono za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.
  • Uwaga: W przypadku uczestników rozpoczynających badanie po rozpoczęciu komercyjnego stosowania ozymertynibu dopuszczalne jest zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AST/ALT) i/lub stężenia bilirubiny całkowitej < stopnia 2. w chwili rozpoczęcia badania (patrz tabela protokołu 2).

• Uczestnicy muszą mieć dostępną tkankę biopsyjną w momencie diagnozy i wystarczającą do ukierunkowanego sekwencjonowania nowej generacji. Sekwencjonowanie można przeprowadzić u dostawcy komercyjnego, takiego jak Foundation Medicine. Testy nie muszą być zakończone przed zapisaniem się na studia. Jeśli próbka jest niewystarczająca, konieczne będzie wykonanie powtórnej biopsji.

  --Uwaga: Próbka cytologiczna może być dopuszczalna dla wyjściowego NGS, jeśli zawartość komórek guza jest wystarczająca i po zatwierdzeniu przez PI. Jeśli nie ma dostępnej próbki cytologicznej lub próbki tkanki do NGS, NGS oparty na osoczu może być dopuszczony do rejestracji po omówieniu z PI.

• Dla uczestników przystępujących do badania po rozpoczęciu komercyjnego stosowania ozymertynibu: próbka tkanki od momentu postawienia diagnozy musi być dostępna i wystarczająca do badania NGS. Uczestnicy, u których wykonano komercyjny test NGS guza na próbce leczonej preozymertynibem, nie muszą powtarzać NGS w ramach tego badania.
• Uczestnicy muszą wyrazić chęć poddania się powtórnej biopsji guza podczas badania między cyklami 4. i 8. (jeśli zostanie to uznane za bezpieczne z medycznego punktu widzenia) oraz w czasie progresji choroby.
• Uczestnicy muszą mieć co najmniej 2 tygodnie od jakiejkolwiek poważnej operacji (z wyłączeniem umieszczania dostępu naczyniowego, mediastinoskopii lub biopsji wykonywanych przez służby interwencyjne)
• Pacjentów płci męskiej należy poprosić o stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych (tj. prezerwatyw) podczas stosunków seksualnych ze wszystkimi partnerami, którzy są kobietami w wieku rozrodczym, w tym kobietami w ciąży, podczas badania i przez 4-miesięczny okres wymywania. Mężczyźni powinni unikać prokreacji przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia próbnego. Pacjenci powinni powstrzymać się od oddawania nasienia od rozpoczęcia dawkowania do 4 miesięcy po przerwaniu leczenia badanym lekiem.
• Pacjentki (kobiety w wieku rozrodczym): pragną stosować odpowiednią antykoncepcję (barierową lub abstynencyjną) co najmniej 2 tygodnie przed otrzymaniem jakiegokolwiek badanego leku, podczas leczenia badanym lekiem i przez 6 tygodni po zakończeniu leczenia.

• Kobiety: nie mogą być w ciąży ani karmić piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (z moczu lub surowicy) przed rozpoczęciem dawkowania lub muszą mieć dowód na to, że nie mogą zajść w ciążę poprzez spełnienie jednego z następujących kryteriów podczas badań przesiewowych:

  • a) Po menopauzie definiowana jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych
  • b) Kobiety w wieku poniżej 50 lat są uważane za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami, a poziomy LH i FSH mieszczą się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji.
  • c) Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Pacjenci mogą wziąć udział w badaniu, nawet jeśli rozpoczęli leczenie z użyciem komercyjnego ozymertynibu. Uczestnicy mogą wziąć udział w badaniu w dowolnym momencie w ciągu pierwszych 3 miesięcy otrzymywania komercyjnej terapii ozymertynibem (do 84 dni komercyjnego ozymertynibu przed włączeniem do badania). Aby wziąć udział w badaniu po rozpoczęciu komercyjnego stosowania ozymertynibu, uczestnicy muszą spełniać wszystkie kryteria kwalifikacyjne wymienione powyżej, mieć dostęp do badań obrazowych wyjściowych i kontrolnych do przeglądu w celu oceny odpowiedzi oraz nie może u nich wystąpić progresja choroby w ciągu pierwszych 3 miesięcy komercyjnego leczenia ozymertynibem.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy nie powinni brać udziału w badaniu, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

• Wcześniejsze lub trwające leczenie którymkolwiek z poniższych:

  • Terapia celowana EGFR (TKI lub przeciwciało) lub jakakolwiek inna terapia celowana ukierunkowana na rodzinę ERBB, z wyjątkiem osób otrzymujących ozymertynib pierwszego rzutu w ciągu pierwszych trzech miesięcy terapii.
  • Jakakolwiek chemioterapia cytotoksyczna, środki badawcze, immunoterapia lub leki przeciwnowotworowe stosowane w leczeniu NSCLC z przerzutami
  • Uwaga: Pacjenci, którzy ukończyli chemioterapię adiuwantową lub neoadiuwantową > 6 miesięcy temu, są uważani za nieleczonych wcześniej
• Wcześniejsza radioterapia, w tym radioterapia OUN, w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki badanego leku.
• Niekontrolowana choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym przerzuty do miąższu mózgu, choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk rdzenia kręgowego. Kwalifikują się pacjenci z bezobjawowymi nieleczonymi przerzutami do mózgu. Pacjenci z leczoną chorobą OUN będą mogli zostać włączeni pod warunkiem, że mają bezobjawową klinicznie potwierdzoną stabilną chorobę z ≥2 tygodniami od ostatecznej terapii OUN (radioterapii lub zabiegu chirurgicznego) i ≥2 tygodnie bez steroidów ogólnoustrojowych. Pacjenci mogą zostać poddani radioterapii całego mózgu lub radiochirurgii stereotaktycznej przed włączeniem do badania.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom lub którejkolwiek z jego substancji pomocniczych o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ozymertynibu.
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują i nie mogą przestać stosować leków lub suplementów ziołowych, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4. Pełna lista leków, które uniemożliwiłyby pacjentowi kwalifikację, znajduje się w Załączniku B, wraz ze wskazanymi czasami wypłukiwania.
• Wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii, w tym komercyjnego ozymertynibu, większe niż stopień 1 wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 3 lat, z wyłączeniem odpowiednio leczonych raków podstawnokomórkowych lub płaskonabłonkowych skóry bez przerzutów miejscowych lub odległych.
• Oporne nudności i wymioty, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, wcześniejsza znaczna resekcja jelita lub jakikolwiek proces, który upośledza zdolność połykania lub wchłaniania leków doustnych

• Znacząca historia medyczna lub niestabilne choroby współistniejące, w tym:

  • choroba serca, w tym zastoinowa niewydolność serca (stopień II lub wyższy wg NYHA); niestabilna dusznica bolesna; przebyty zawał mięśnia sercowego (NSTEMI lub STEMI) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania; nadciśnienie ze skurczowym ciśnieniem krwi > 150 mm Hg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi > 100 mm Hg podczas przyjmowania leków przeciwnadciśnieniowych
  • wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca trzeciego stopnia, blok serca drugiego stopnia, odstęp PR >250 ms, prawidłowy odstęp QT w badaniu EKG Skorygowany odstęp QT Fridericia (QTcF) ≤ 450 ms u mężczyzn lub ≤ 470 ms u kobiet
  • jakiekolwiek czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takich jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. wiadomo, że wydłużają odstęp QT i powodują Torsades de Pointes i wymienione w Dodatku B, których pacjent nie jest w stanie zatrzymać
  • śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc
  • czynna skaza krwotoczna, która w ocenie badacza czyni niepożądanym udział pacjenta w badaniu lub zagrażałaby przestrzeganiu protokołu
  • znana aktywna infekcja lub trwające leki przeciwwirusowe na infekcje wirusowe, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV). Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane. Uczestnicy HIV-pozytywni stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z ozymertynibem.
  • frakcja wyrzutowa serca < 45%
  • Wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym czynna skaza krwotoczna, które zdaniem badacza uniemożliwiają pacjentowi udział w badaniu lub zagrażają przestrzeganiu protokołu
• Wiadomo, że to T790M+ (na guzie lub osoczu przed leczeniem) lub znana linia zarodkowa T790M. Uwaga: testowanie nie jest wymagane do wejścia na studia.
• Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody kontroli urodzeń oraz kobiety, które są w ciąży lub karmią piersią lub mają pozytywny wynik testu ciążowego (z moczu lub surowicy) przed włączeniem do badania. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ ozymertynibu na rozwój płodu jest nieznany i istnieje potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki ozymertynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ozymertynibem.