Osimertinib dans le cancer du poumon mutant EGFR

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un NSCLC de stade IV confirmé histologiquement (selon la 7e édition de l'AJCC) avec la mutation L858R ou l'exon 19 activant la mutation EGFR identifiée dans un laboratoire agréé CLIA à partir de tissu tumoral.

  --Remarque : la maladie récurrente de stade IV initialement diagnostiquée à un stade précoce est considérée comme éligible, à condition que les critères de traitement antérieur soient remplis.

• Les participants doivent avoir une maladie mesurable au départ, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie spiralée, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique.
• Les participants doivent être âgés de ≥ 18 ans
• Les participants doivent avoir un statut de performance ECOG de 0-1 (Annexe A)

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • plaquettes ≥100 000/mcL
  • hémoglobine > 9,0 g/dL
  • bilirubine totale < 1,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques ou < 3 fois la LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale ou <5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques

  • créatinine ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale

    --- OU

  • clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min, déterminée par la formule de Cockcroft-Gault.
  • Remarque : Pour les participants entrant dans l'étude après avoir commencé l'osimertinib commercial, les élévations des transaminases hépatiques (AST/ALT) et/ou de la bilirubine totale < grade 2 à l'entrée dans l'étude sont acceptables (voir le tableau 2 du protocole).

• Les participants doivent avoir un tissu de biopsie disponible au moment du diagnostic et suffisant pour le séquençage ciblé de nouvelle génération. Le séquençage peut être effectué chez un fournisseur commercial tel que Foundation Medicine. Il n'est pas nécessaire que les tests soient terminés avant l'inscription à l'étude. Si l'échantillon est insuffisant, une nouvelle biopsie devra être effectuée.

  --Remarque : l'échantillon cytologique peut être acceptable pour le NGS de référence si le contenu cellulaire de la tumeur est suffisant et après l'approbation du PI. S'il n'y a pas d'échantillon de cytologie ou d'échantillon de tissu disponible pour le NGS, le NGS à base de plasma peut être acceptable pour l'inscription après discussion avec PI.

• Pour les participants entrant dans l'étude après avoir commencé l'osimertinib commercial : un échantillon de tissu au moment du diagnostic doit être disponible et suffisant pour le test NGS. Les participants qui ont subi un test NGS de tumeur commerciale effectué sur leur échantillon traité par pré-osimertinib n'ont pas besoin de répéter le NGS dans le cadre de cette étude.
• Les participants doivent être disposés à subir une nouvelle biopsie tumorale pendant le traitement de l'étude entre les cycles 4 et 8 (si considéré comme médicalement sûr) et au moment de la progression de la maladie.
• Les participants doivent avoir ≥ 2 semaines depuis toute intervention chirurgicale majeure (à l'exclusion du placement de l'accès vasculaire, de la médiastinoscopie ou des biopsies effectuées par un service interventionnel)
• Les patients masculins doivent être invités à utiliser des contraceptifs barrières (c'est-à-dire en utilisant des préservatifs) pendant les rapports sexuels avec tous les partenaires qui sont des femmes en âge de procréer, y compris les femmes enceintes, pendant l'essai et pendant une période de sevrage de 4 mois. Les patients de sexe masculin doivent éviter de procréer pendant 4 mois après la fin du traitement d'essai. Les patients doivent s'abstenir de donner du sperme depuis le début du traitement jusqu'à 4 mois après l'arrêt du traitement à l'étude.
• Patientes (femmes en âge de procréer) : disposées à utiliser une contraception adéquate (barrière ou abstinence) au moins 2 semaines avant de recevoir tout médicament à l'étude, pendant le traitement avec le médicament à l'étude et pendant 6 semaines après la fin du traitement.

• Patientes de sexe féminin : ne doivent pas être enceintes ni allaiter. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (urine ou sérum) avant le début du traitement ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants lors du dépistage :

  • a) Post-ménopause définie comme âgée de plus de 50 ans et aménorrhéique depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes
  • b) Les femmes de moins de 50 ans sont considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et avec des taux de LH et de FSH dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement.
  • c) Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Les sujets peuvent entrer dans l'étude même s'ils ont commencé leur traitement en utilisant l'osimertinib commercial. Les sujets peuvent entrer dans l'étude à tout moment au cours des 3 premiers mois de traitement par osimertinib commercial (jusqu'à 84 jours d'osimertinib commercial avant d'entrer dans l'étude). Afin d'entrer dans l'étude après avoir commencé l'osimertinib commercial, les sujets doivent répondre à tous les critères d'éligibilité énumérés ci-dessus, disposer d'une imagerie de référence et de suivi disponible pour examen pour l'évaluation de la réponse, et ne doivent pas avoir développé de progression de la maladie au cours des 3 premiers mois de traitement commercial par l'osimertinib.

Critère d'exclusion:

• Les sujets ne doivent pas participer à l'étude si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli :

• Traitement antérieur ou en cours avec l'un des éléments suivants :

  • Thérapie ciblée par l'EGFR (TKI ou anticorps) ou toute autre thérapie ciblée ciblant la famille ERBB, à l'exception des sujets recevant l'osimertinib en première intention au cours des trois premiers mois de traitement.
  • Toute chimiothérapie cytotoxique, agents expérimentaux, immunothérapie ou médicaments anticancéreux pour le traitement du NSCLC métastatique
  • Remarque : Les patients qui ont terminé une chimiothérapie adjuvante ou néo-adjuvante il y a > 6 mois sont considérés comme naïfs de traitement
• Radiothérapie antérieure, y compris la radiothérapie du SNC, dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
• Maladie du système nerveux central (SNC) non contrôlée, y compris métastases cérébrales parenchymateuses, maladie leptoméningée ou compression de la moelle épinière. Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques non traitées sont éligibles. Les patients atteints d'une maladie du SNC traitée seront autorisés à s'inscrire à condition qu'ils aient une maladie stable asymptomatique confirmée cliniquement avec ≥ 2 semaines depuis le traitement définitif du SNC (radiothérapie ou chirurgie) et ≥ 2 semaines sans stéroïdes systémiques. Les patients peuvent subir une radiothérapie du cerveau entier ou une radiochirurgie stéréotaxique avant l'entrée à l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés, ou à l'un de ses excipients, de composition chimique ou biologique similaire à l'osimertinib.
• Patients recevant actuellement et incapables d'arrêter d'utiliser des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4. La liste complète des médicaments qui rendraient un patient inadmissible est fournie à l'annexe B, ainsi que les temps de sevrage indiqués.
• Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur, y compris l'osimertinib commercial, supérieure au grade 1 des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) au moment du début du traitement de l'étude.
• Tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exclusion des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau correctement traités sans métastases locales ou à distance.
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, antécédents de résection intestinale importante ou tout processus compromettant la capacité d'avaler ou d'absorber des médicaments oraux

• Antécédents médicaux importants ou comorbidités médicales instables, notamment :

  • les maladies cardiaques, y compris l'insuffisance cardiaque congestive (NYHA Grade II ou supérieur) ; une angine instable; infarctus du myocarde antérieur (NSTEMI ou STEMI) dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude ; hypertension avec une pression artérielle systolique > 150 mm Hg ou une pression artérielle diastolique > 100 mm Hg sous traitement antihypertenseur
  • toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par ex. bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR> 250 msec, avoir un intervalle QT normal sur l'évaluation ECG QT corrigé Fridericia (QTcF) de ≤ 450 ms chez les hommes ou ≤ 470 ms chez les femmes
  • tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré, ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de pointes et répertorié à l'annexe B qu'un patient est incapable d'arrêter
  • antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, de pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active
  • diathèses hémorragiques actives qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l'essai ou qui compromettraient le respect du protocole
  • infection active connue ou traitement antiviral en cours pour les infections virales, y compris l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire. Les participants séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'osimertinib.
  • fraction d'éjection cardiaque < 45 %
  • Tout signe de maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris les diathèses hémorragiques actives, qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l'essai ou qui compromettrait le respect du protocole
• Connu pour être T790M+ (sur tumeur ou plasma avant traitement) ou T790M de lignée germinale connue. Remarque: les tests ne sont pas requis pour l'entrée à l'étude.
• Les hommes et les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception et les femmes enceintes ou qui allaitent ou qui ont un test de grossesse positif (urine ou sérum) avant l'entrée à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les effets de l'osimertinib sur le développement du fœtus sont inconnus et il existe un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par l'osimertinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'osimertinib.