Präklinische nicht-invasive Kühlung komatöser Patienten nach Herzstillstand

1 KLINISCHER STUDIENPLAN 1.1 Studienziel Das Ziel dieser klinischen Ergebnisstudie ist die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der ultrafrühen therapeutischen Hypothermie bei Patienten mit Herzstillstand unter Verwendung des CAERvest®-Geräts.

1.2 Studiendesign Diese klinische Studie ist eine randomisierte, kontrollierte, zweiarmige klinische Studie mit einem einzigen Zentrum. Die Randomisierung erfolgt im Verhältnis 1:1. Die Patienten werden randomisiert einem Testarm (OOH-Kühlung; Kühlung vor und im Krankenhaus) oder einem Kontrollarm (Kontrolle-Kühlung; nur Kühlung im Krankenhaus) zugeteilt. Die Studie umfasst bis zu 80 Patienten (40 Probanden in jedem Arm).

1.3 Patientenpopulation Zu den Probanden gehören Herzstillstandspatienten außerhalb des Krankenhauses mit Rückkehr des Spontankreislaufs, die die Zulassungsvoraussetzungen für die Studie erfüllen.

1.4 Ablauf der klinischen Prüfung 1.4.1 Patientenscreening Das Patientenscreening wird von Notärzten des Rettungsdienstes (EMS) Wien mit Hilfe des Field Supervisor Systems des Rettungsdienstes durchgeführt. Alle Herzstillstandspatienten außerhalb des Krankenhauses mit Rückkehr des Spontankreislaufs werden für die Aufnahme in die Studie bewertet. Die Eignung des Probanden für die Studie wird auf der Grundlage der oben im Abschnitt Einschluss-/Ausschlusskriterien beschriebenen Kriterien bewertet.

Die Aufnahme wird offiziell, sobald geeignete Probanden die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen und der Patient entweder dem Test- oder dem Kontrollarm der Studie zugeteilt wird.

Die Probanden können jederzeit nach eigenem Ermessen mit oder ohne Angabe von Gründen von der Studie zurücktreten. Zurückgezogene Probanden werden keiner weiteren Nachsorge unterzogen, außer wenn dies im gegenseitigen Einvernehmen zwischen Proband und Arzt gewünscht wird. In allen Fällen des Rücktritts werden die Gründe für den Rücktritt (sofern angegeben) bei Beendigung des Studiums erfasst.

1.4.2 Bewertungsverfahren für die Vorkühlung

Vor der Aufnahme in die Studie wird jeder Proband auf Folgendes untersucht:

• Bewertung der klinischen Merkmale, Anzeichen und Symptome des Patienten
• Überprüfung der Einschluss-/Ausschlusskriterien
• Patienten-Randomisierung
• Verfügbarkeit eines Intensivbettes im Studienzentrum 1.4.3 Einverständniserklärung nach Informierung Die begutachtende Medizinische Ethikkommission (MEC) muss eine für diese Studie spezifische Einverständniserklärung (Informed Consent Form, ICF) prüfen und genehmigen.

Da diese Studie an Patienten mit Herzstillstand durchgeführt wird, sind die Patienten bewusstlos und nicht in der Lage, ihre Einwilligung zu geben. Da es eine Voraussetzung für die Kühlung und damit eines der Ausschlusskriterien ist, dass der Patient bei Einschluss im Koma liegen muss, ist eine formelle Einwilligung nach Aufklärung nicht möglich. Gemäß dem Medizinproduktegesetz in Österreich wird auf die Notwendigkeit einer informierten Einwilligung verzichtet. Sobald sich die Patienten erholt haben und den Zweck und die Art der Studie verstehen können, werden sie über ihre Aufnahme informiert und ihre Einwilligung nach Aufklärung eingeholt. Wenn Informationen verfügbar werden, die für die Bereitschaft des Probanden zur weiteren Teilnahme an der Studie relevant sein könnten, muss der Prüfer den Probanden rechtzeitig informieren und eine überarbeitete schriftliche Einverständniserklärung einholen.

Der Einwilligungsprozess (einschließlich Zeit und Datum der Diskussion) wird in der Krankenakte des Probanden dokumentiert und von der Person (Untersucher oder Beauftragter), die ihn aufgezeichnet hat, unterschrieben/datiert. Das Original der unterschriebenen Einverständniserklärung muss in der Krankenakte des Probanden abgelegt werden und eine Kopie der unterschriebenen Einverständniserklärung muss dem Probanden ausgehändigt werden.

Bei der Einholung und Dokumentation der Einverständniserklärung muss der Prüfer die geltenden regulatorischen Anforderungen erfüllen und sich an die ICH-Richtlinie (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) für gute klinische Praxis (GCP) und die Anforderungen in halten Deklaration von Helsinki.

1.4.4 Randomisierung Patienten, die alle Zulassungskriterien für die Teilnahme erfüllen, werden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 entweder dem Testarm (präklinisch + Kühlung im Krankenhaus) oder dem Kontrollarm (nur Kühlung im Krankenhaus) zugeordnet.

Die Randomisierung erfolgt unter Verwendung eines zuvor vorbereiteten versiegelten Umschlags. Der behandelnde Notarzt auf der Patientenseite öffnet den Umschlag und handelt nach beiliegender Anweisung. Die Probanden gelten als in den Testarm oder die Kontrollarme der Studie aufgenommen, wenn alle Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllt sind und die Randomisierungszuweisung abgeschlossen ist.

1.4.5 Standardisierte Versorgung vor dem Kühlverfahren Die Probanden erhalten eine Standardversorgung nach der Wiederbelebung als Teil der aktuellen klinischen Praxis bei der Behandlung von Herzstillstand (Richtlinien des European Resuscitation Council 2015). Kliniker werden ermutigt, das Thema standardisiert zu handhaben.

Zur Messung der Kerntemperatur wird unmittelbar nach der Randomisierung und vor Beginn der präklinischen Kühlung (im Testarm) eine Ösophagustemperatursonde eingeführt und präklinisch an den Defibrillator angeschlossen.

1.4.6 Präklinischer Kühlarm: Temperaturmanagementprotokoll und Zeitpunkte der Datenerhebung Die Behandlung mit therapeutischer Hypothermie beginnt unmittelbar nach der Randomisierung und Platzierung der ösophagealen Temperatursonde mit dem CAERvest®-Gerät. Das Gerät wird mit der bereitgestellten Flüssigkeit gefüllt und dann auf der Brust des Patienten platziert. Nach Aufnahme in die Notaufnahme wird dann schnellstmöglich mit einem auf 33,0 °C eingestellten endovaskulären Kühlgerät (Thermogard XP®, Zoll, San Jose, USA) weiter gekühlt. Die Kerntemperatur des Probanden wird dann weiter mit einer Ösophagus-Temperatursonde gemessen, die mit dem ICU-Monitor und dem Thermogard XP® verbunden ist. Das Kühlgerät wird entfernt, wenn eine Temperatur unter 34°C erreicht wird. Die Kühlung wird für 24 Stunden aufrechterhalten (beginnend nach Erreichen des Zieltemperaturbereichs von unter 34 °C) und wird gefolgt von einer aktiven Wiedererwärmung (mit 0,25 °C/h), um eine Normothermie (36,0 °C) zu erreichen. Nach der Wiedererwärmung wird die Temperatur nach dem Herzstillstand für 48 Stunden auf unter 37,5 °C geregelt. Nach diesem Zeitpunkt wird Fieber mit üblichen pharmazeutischen Maßnahmen behandelt. Sedierung, Analgesie und Entspannung werden frühestens bei einer Kerntemperatur von 36,5 °C beendet.

1.4.7 Kontrollarm: Temperaturmanagementprotokoll und Datenerfassungszeitpunkte Die Behandlung mit therapeutischer Hypothermie wird so bald wie möglich nach Aufnahme in die Notaufnahme mit einem auf 33,0 °C eingestellten endovaskulären Kühlgerät (Thermogard XP®) beginnen. Die Kerntemperatur des Probanden wird über eine Ösophagus-Temperatursonde gemessen, die an den ICU-Monitor und den Thermogard XP® angeschlossen ist. Die Kühlung wird für 24 Stunden aufrechterhalten (beginnend nach Erreichen des Zieltemperaturbereichs von unter 34 °C) und wird gefolgt von einer aktiven Wiedererwärmung (mit 0,25 °C/h), um eine Normothermie (36,0 °C) zu erreichen. Nach der Wiedererwärmung wird die Temperatur nach dem Herzstillstand für 48 Stunden auf unter 37,5 °C geregelt. Nach diesem Zeitpunkt wird Fieber mit üblichen pharmazeutischen Maßnahmen behandelt. Sedierung, Analgesie und Entspannung werden frühestens bei einer Kerntemperatur von 36,5 °C beendet.

1.4.8 Nachsorge Die in die Studie aufgenommenen Probanden werden nach der Rückkehr des Spontankreislaufs (ROSC) zu definierten Nachsorgezeitpunkten unterzogen. Bei 6 h, 12 h, 24 h, 44–52 h, 68–76 h, 6–8 Tagen, 1 Monat und 6 Monaten werden Daten gemäß den Richtlinien im Utstein-Stil gesammelt (Daten zu Einzelheiten des Herzstillstands, demografische Basisdaten, Pittsburgh Brain Stem Score, Cerebral Performance Category Score und Overall Performance Category Score). Zu bestimmten Zeitpunkten werden nach Herzstillstand standardmäßig Blutproben für Laboruntersuchungen und Blutgase entnommen. Nach 6 Monaten wird die Lebensqualität mit dem Short Form (36) Health Survey (SF-36) und dem Health Utilities Index Mark 3-System (HUI3) von Forschern bewertet, die für die Studienzuordnung verblindet sind.

1.4.9 Ausscheiden und Abbruch des Patienten Der Begriff „Ausscheiden des Patienten“ bezieht sich auf die Entscheidung des Patienten, seine Teilnahme an der Studie zu beenden. Der Begriff „Abbruch“ bezieht sich auf die Entscheidung des Arztes, dass der Patient die Studienteilnahme wie unten definiert nicht fortsetzen wird.

Eine Versuchsperson hat das Recht, jederzeit und ohne Angabe von Gründen von der Studie zurückzutreten, unbeschadet ihrer zukünftigen medizinischen Versorgung durch den Arzt oder die Einrichtung. Studienabbruch durch einen Probanden bedeutet konkret den Widerruf der Einwilligung zur weiteren Teilnahme an der Studie. Probanden, die ihre Einwilligung nach der Registrierung widerrufen, werden bis zum Widerruf evaluiert, und der Widerruf der Einwilligung schließt jede weitere studienbezogene Behandlung oder Datenerhebung aus. Wenn möglich, sollte bei allen Probanden, die aus der Studie ausscheiden, eine vollständige, abschließende körperliche Untersuchung durchgeführt werden. Es sollte zumindest alles unternommen werden, um das Ergebnis des Probanden zum Zeitpunkt des Studienabbruchs zu dokumentieren.

Ein Proband kann aus folgenden Gründen von der klinischen Prüfung ausgeschlossen werden:

• Jede unvorhergesehene Nebenwirkung, die nach Ansicht des Prüfarztes mit der Behandlung zusammenhängt und das Wohl des Patienten gefährdet, wenn die Behandlung fortgesetzt wird;
• Entwicklung von Krankheiten, Infektionen oder Zuständen, die den klinischen Prüfplan beeinträchtigen könnten;
• Nichteinhaltung der klinischen Prüfverfahren, die vom Prüfarzt als ausreichend erachtet werden, um einen Abbruch zu bewirken;
• Jedes Problem, das vom Ermittler als ausreichend erachtet wird, um einen Abbruch zu bewirken.

Der Prüfarzt behandelt alle Probanden, die aufgrund einer unerwarteten Nebenwirkung, die in direktem Zusammenhang mit der Untersuchung steht, von der Untersuchung ausgeschlossen wurden, bis die Reaktion abgeklungen ist.

Der Prüfer wird keine Probanden ersetzen, die sich von der klinischen Prüfung zurückgezogen haben, wenn sie das Prüfprodukt erhalten haben. Wenn möglich, führt der Ermittler alle Verfahren oder Bewertungen durch, die für den Patienten zum Zeitpunkt des Entzugs geplant sind.

Von allen Probanden wird erwartet, dass sie die Studie bis zur abschließenden Nachsorgebeurteilung fortsetzen oder bis BodyChillz Ltd dem Prüfarzt schriftlich mitteilt, dass keine weitere Nachsorge mehr erforderlich ist, außer im Todesfall oder auf Antrag des Probanden auf vorzeitigen Rückzug aus der klinischen Studie.

1.4.10 Für die Nachsorge verlorener Patient Der Prüfarzt wird mindestens dreimal versuchen, einen Probanden zu kontaktieren, bevor er ihn als für die Nachsorge verlorenen Probanden bestimmt. Der Ermittler dokumentiert das Datum und die Art der versuchten Kommunikation. Der Prüfarzt füllt das Studienaustrittsformular aus und unterschreibt es, wenn ein Proband für die Nachsorge verloren geht.

1.4.11 Vorzeitige Beendigung der klinischen Prüfung Sowohl der Sponsor als auch der Prüfer behalten sich das Recht vor, die klinische Prüfung jederzeit zu beenden. Falls erforderlich und nach Überprüfung und Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt trifft der Sponsor eine endgültige Entscheidung darüber, ob die Studie beendet werden soll.

Eine klinische Prüfung oder ein Prüfarzt kann aus einem der folgenden Gründe oder aus nicht aufgeführten Gründen, die die Patientensicherheit oder die Integrität der Studie beeinträchtigen, beendet werden:

• Unbefriedigende Rate der Patientenrekrutierung oder Erfüllung der Eignungskriterien.
• Wiederholte Nichteinhaltung des Untersuchungsplans.
• Ungenaue, unvollständige und/oder nicht rechtzeitige Übermittlung von Daten.
• Unzureichende Verantwortlichkeit des Prüfprodukts. Der Sponsor kann diese Studie beenden, wenn es neue, bisher unbekannte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Gerät oder dem Kühlverfahren, Todesfällen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen/Nebenwirkungen gibt, die diejenigen übersteigen, die im Zusammenhang mit dem Gerät/den Kühlverfahren in früheren Studien gemeldet wurden. Der Sponsor trifft die endgültige Entscheidung, ob die Studie beendet wird.

1.4.12 Trial Exit Das Trial Exit Form (CRF) sollte ausgefüllt werden, wenn ein Proband aus der Studie ausgeschlossen wird. Es wird davon ausgegangen, dass ein Proband aus einem der folgenden Gründe aus der Studie ausgeschieden ist.

• Das Subjekt schließt die vom Untersuchungsplan geforderten Nachuntersuchungen ab.
• Subjekt stirbt.
• Antrag auf Zurücknahme des Themas.
• Der Arzt verlangt, dass der Patient zurückgezogen wird, um das Wohl des Patienten zu schützen.
• Der Patient ist für die Nachsorge verloren.