Raffreddamento preospedaliero non invasivo di pazienti in coma dopo arresto cardiaco

1 PIANO DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA 1.1 Obiettivo della sperimentazione L'obiettivo di questa sperimentazione clinica è valutare l'efficacia e la sicurezza dell'ipotermia terapeutica ultra-precoce nei pazienti con arresto cardiaco utilizzando il dispositivo CAERvest®.

1.2 Disegno dello studio Questo studio clinico è uno studio clinico a due bracci controllato randomizzato a centro singolo. La randomizzazione sarà in un rapporto 1:1. I pazienti verranno randomizzati a un braccio di prova (raffreddamento OOH; raffreddamento preospedaliero e intraospedaliero) o a un braccio di controllo (raffreddamento di controllo; solo raffreddamento in ospedale). Lo studio includerà fino a 80 pazienti (40 soggetti in ciascun braccio).

1.3 Popolazione dei pazienti I soggetti includeranno pazienti con arresto cardiaco fuori dall'ospedale con ritorno della circolazione spontanea, che soddisfano i requisiti di ammissibilità allo studio.

1.4 Procedure della sperimentazione clinica 1.4.1 Screening del paziente Lo screening del paziente sarà condotto dai medici di emergenza del sistema medico di emergenza (EMS) di Vienna con l'aiuto del Field Supervisor System dell'EMS. Tutti i pazienti con arresto cardiaco fuori dall'ospedale, i pazienti con ritorno della circolazione spontanea saranno valutati per l'inclusione nello studio. L'ammissibilità del soggetto per lo studio sarà valutata in base ai criteri descritti sopra nella sezione dei criteri di inclusione/esclusione.

L'arruolamento diventa ufficiale una volta che i soggetti idonei soddisfano i criteri di inclusione/esclusione e il paziente viene randomizzato al braccio di prova o di controllo dello studio.

I soggetti possono ritirarsi dalla sperimentazione in qualsiasi momento a loro discrezione con o senza motivo. I soggetti ritirati non saranno sottoposti ad alcun follow-up aggiuntivo, salvo quanto desiderato di comune accordo tra soggetto e medico. In tutti i casi di ritiro, il/i motivo/i del ritiro (se indicato) sarà registrato al termine dello studio.

1.4.2 Procedure di valutazione pre-raffreddamento

Prima dell'inclusione nello studio, ogni soggetto sarà valutato per quanto segue:

• Valutazione delle caratteristiche cliniche, dei segni e dei sintomi del paziente
• Revisione dei criteri di inclusione/esclusione
• Randomizzazione del paziente
• Disponibilità di un posto letto in terapia intensiva presso il centro studi 1.4.3 Consenso informato Il comitato etico medico (MEC) incaricato della revisione deve esaminare e approvare un modulo di consenso informato (ICF) specifico per questo studio.

Poiché questo studio è condotto su pazienti affetti da arresto cardiaco, i pazienti saranno incoscienti e incapaci di dare il consenso. Poiché è un prerequisito per il raffreddamento e quindi uno dei criteri di esclusione che il paziente debba essere in coma al momento dell'inclusione, non sarà possibile ottenere un consenso informato formale. Secondo la legge sui dispositivi medici in Austria, la necessità del consenso informato sarà revocata. Non appena i pazienti si riprenderanno e saranno in grado di comprendere lo scopo e la natura della sperimentazione, saranno informati della loro inclusione e verrà richiesto il consenso informato. Se si rendono disponibili informazioni che possono essere rilevanti per la volontà del soggetto di continuare a partecipare allo studio, lo sperimentatore deve informare il soggetto in modo tempestivo e deve essere ottenuto un consenso informato scritto rivisto.

Il processo di consenso informato (inclusi l'ora e la data della discussione), sarà documentato nella cartella clinica del soggetto e firmato/datato dall'individuo (investigatore o designato) che lo ha registrato. Il modulo di consenso firmato in originale deve essere archiviato nella cartella clinica del soggetto e una copia della documentazione di consenso informato firmata deve essere consegnata al soggetto.

Nell'ottenere e documentare il consenso informato, lo sperimentatore deve rispettare i requisiti normativi applicabili e aderire alle linee guida ICH (International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) per la buona pratica clinica (GCP) e ai requisiti del Dichiarazione di Helsinki.

1.4.4 Randomizzazione I pazienti che soddisfano tutti i criteri di idoneità per la partecipazione verranno assegnati in modo casuale al braccio di prova (preospedaliero + raffreddamento in ospedale) o al braccio di controllo (solo raffreddamento in ospedale) in un rapporto 1:1.

La randomizzazione verrà effettuata utilizzando una busta sigillata precedentemente preparata. Il medico d'urgenza curante al fianco del paziente aprirà la busta e agirà secondo le indicazioni allegate. I soggetti saranno considerati arruolati nel braccio di prova o nel braccio di controllo dello studio quando tutti i criteri di inclusione ed esclusione saranno stati soddisfatti e l'assegnazione della randomizzazione sarà stata completata.

1.4.5 Cure standardizzate prima della procedura di raffreddamento I soggetti riceveranno cure post-rianimazione standard come parte dell'attuale pratica clinica nel trattamento dell'arresto cardiaco (Linee guida del Consiglio europeo per la rianimazione 2015). I medici saranno incoraggiati a gestire l'argomento in modo standardizzato.

Per misurare la temperatura interna verrà inserita una sonda di temperatura esofagea e collegata al defibrillatore preospedaliero immediatamente dopo la randomizzazione e prima dell'inizio del raffreddamento preospedaliero (nel braccio di prova).

1.4.6 Braccio di raffreddamento preospedaliero: protocollo di gestione della temperatura e tempi di raccolta dati Il trattamento con ipotermia terapeutica inizierà immediatamente dopo la randomizzazione e il posizionamento della sonda di temperatura esofagea con il dispositivo CAERvest®. Il dispositivo verrà riempito con il fluido fornito e quindi posizionato sul torace del paziente. Dopo il ricovero al pronto soccorso, il raffreddamento verrà quindi continuato il prima possibile con un dispositivo di raffreddamento endovascolare (Thermogard XP®, Zoll, San Jose, USA) impostato a una temperatura di 33,0 °C. La temperatura interna del soggetto sarà quindi ulteriormente misurata da una sonda di temperatura esofagea collegata a ICU-Monitor e Thermogard XP®. Il dispositivo di raffreddamento verrà rimosso al raggiungimento di una temperatura inferiore a 34°C. Il raffreddamento sarà mantenuto per 24 ore (a partire dal raggiungimento dell'intervallo di temperatura target inferiore a 34°C) e sarà seguito da un riscaldamento attivo (a 0,25 °C/h) per raggiungere la normotermia (36,0 °C). Dopo il riscaldamento, la temperatura sarà controllata per essere inferiore a 37,5°C per 48 ore dopo l'arresto cardiaco. Dopo questo punto temporale la piressia sarà trattata con misure farmaceutiche comuni. La sedazione, l'analgesia e il rilassamento saranno interrotti prima a una temperatura interna di 36,5°C.

1.4.7 Braccio di controllo: protocollo di gestione della temperatura e punti temporali di raccolta dati Il trattamento con ipotermia terapeutica inizierà il prima possibile dopo il ricovero al pronto soccorso con un dispositivo di raffreddamento endovascolare (Thermogard XP®) impostato a una temperatura di 33,0 °C. La temperatura interna del soggetto verrà misurata tramite una sonda di temperatura esofagea collegata a ICU-Monitor e Thermogard XP®. Il raffreddamento sarà mantenuto per 24 ore (a partire dal raggiungimento dell'intervallo di temperatura target inferiore a 34°C) e sarà seguito da un riscaldamento attivo (a 0,25 °C/h) per raggiungere la normotermia (36,0 °C). Dopo il riscaldamento, la temperatura sarà controllata per essere inferiore a 37,5°C per 48 ore dopo l'arresto cardiaco. Dopo questo punto temporale la piressia sarà trattata con misure farmaceutiche comuni. La sedazione, l'analgesia e il rilassamento saranno interrotti prima a una temperatura interna di 36,5°C.

1.4.8 Follow-up I soggetti arruolati nello studio saranno sottoposti a tempi di follow-up definiti dopo il ritorno della circolazione spontanea (ROSC). A 6h, 12h, 24h, 44-52h, 68-76h, 6-8 giorni, 1 mese e 6 mesi i dati saranno raccolti secondo le linee guida in stile Utstein (dati sui dettagli dell'arresto cardiaco, dati demografici di base, Pittsburgh Brain punteggio dello stelo, punteggio della categoria delle prestazioni cerebrali e punteggio della categoria delle prestazioni complessive). In momenti specifici, i campioni di sangue per gli esami di laboratorio e i gas del sangue saranno ottenuti come procedura standard dopo l'arresto cardiaco. A 6 mesi, la qualità della vita sarà valutata con il Short Form (36) Health Survey (SF-36) e il sistema Health Utilities Index Mark 3 (HUI3) da ricercatori ciechi rispetto all'allocazione dello studio.

1.4.9 Ritiro e interruzione del paziente Il termine "ritiro del paziente" si riferisce al paziente che decide di interrompere la propria partecipazione allo studio. Il termine "interruzione" si riferisce alla decisione del medico che il paziente non continuerà la partecipazione allo studio come definito di seguito.

Un soggetto ha il diritto di ritirarsi dalla sperimentazione in qualsiasi momento e per qualsiasi motivo senza pregiudizio per le sue future cure mediche da parte del medico o dell'istituzione. Il ritiro dalla sperimentazione da parte di un soggetto significa specificamente il ritiro del consenso dall'ulteriore partecipazione alla sperimentazione. I soggetti che ritirano il consenso dopo l'arruolamento saranno valutati al momento del ritiro e il ritiro del consenso preclude qualsiasi ulteriore trattamento correlato allo studio o raccolta di dati. Se possibile, dovrebbe essere eseguito un esame fisico completo e finale su tutti i soggetti che si ritirano dalla sperimentazione. Come minimo, dovrebbe essere fatto ogni sforzo per documentare l'esito del soggetto al momento del ritiro dal processo.

Un soggetto può essere sospeso dall'indagine clinica per i seguenti motivi:

• Qualsiasi reazione avversa imprevista che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è correlata al trattamento e che metterà in pericolo il benessere del paziente se il trattamento viene continuato;
• Sviluppo di eventuali malattie, infezioni o condizioni che potrebbero interferire con il Piano di indagine clinica;
• Il mancato rispetto delle procedure di indagine clinica ritenute dallo Sperimentatore sufficienti a causare l'interruzione;
• Qualsiasi problema ritenuto dall'Investigatore sufficiente a causare l'interruzione.

Lo sperimentatore tratterà tutti i soggetti interrotti dall'indagine a causa di una reazione avversa imprevista, direttamente correlata all'indagine, fino alla risoluzione della reazione.

Lo sperimentatore non sostituirà i soggetti che si sono ritirati dall'indagine clinica se hanno ricevuto il dispositivo sperimentale. Se possibile, lo sperimentatore eseguirà eventuali procedure o valutazioni previste per il soggetto al momento del ritiro.

Si prevede che tutti i soggetti continuino lo studio fino alla valutazione finale del follow-up o fino a quando BodyChillz Ltd non notifichi per iscritto allo sperimentatore che non è più necessario un ulteriore follow-up, tranne in caso di decesso o su richiesta del soggetto di ritiro anticipato dalla sperimentazione clinica.

1.4.10 Paziente perso al follow-up Lo sperimentatore tenterà di contattare un soggetto almeno tre volte prima di designarlo come soggetto perso al follow-up. L'investigatore documenterà la data e il tipo di tentativo di comunicazione. Lo sperimentatore completerà e firmerà il Modulo di uscita dallo studio quando un soggetto viene perso al follow-up.

1.4.11 Conclusione anticipata dell'indagine clinica Sia il promotore che lo sperimentatore si riservano il diritto di interrompere l'indagine clinica in qualsiasi momento. Se necessario, e dopo la revisione e la consultazione con il Principal Investigator, lo Sponsor prenderà una decisione finale sull'opportunità di terminare lo studio.

Un'indagine clinica o uno sperimentatore possono essere interrotti per uno dei seguenti motivi o per motivi non elencati che incidono sulla sicurezza del paziente o sull'integrità della sperimentazione:

• Tasso insoddisfacente di arruolamento dei pazienti o conformità ai criteri di ammissibilità.
• Mancato rispetto ripetuto del piano investigativo.
• Conferimento inesatto, incompleto e/o intempestivo dei dati.
• Responsabilità inadeguata del dispositivo investigativo. Lo sponsor può interrompere questo studio se ci sono nuovi eventi avversi precedentemente sconosciuti correlati al dispositivo o alla procedura di raffreddamento, decessi, eventi avversi gravi/eventi avversi superiori a quelli segnalati come correlati al dispositivo/procedure di raffreddamento in studi precedenti. Lo sponsor prenderà la decisione finale sull'opportunità di terminare lo studio.

1.4.12 Uscita dalla sperimentazione Il Trial Exit Form (CRF) deve essere compilato nel momento in cui un soggetto esce dallo studio. Un soggetto sarà considerato uscito dalla sperimentazione per uno dei seguenti motivi.

• Il soggetto completa i follow-up richiesti dal piano investigativo.
• Il soggetto muore.
• Soggetto a richieste di ritiro.
• Il medico richiede che il paziente venga ritirato per proteggere il benessere del paziente.
• Il paziente è perso al follow-up.