Auswirkung der DIREKTEN Übertragung an ANGIOsuite auf das funktionelle Ergebnis bei schwerem akutem Schlaganfall (DIRECTANGIO)

Methoden:

Design: Die DIRECT ANGIO-Studie ist eine französische akademische, Prüfer-initiierte, multizentrische, kontrollierte, unverblindete, endpunktverblindete, zweiarmige randomisierte klinische Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit der direkten Angio-Suite-Einweisung mit der standardmäßigen radiologischen oder notaufnahmebasiertes Management bei ≤ 85-jährigen Patienten mit Verdacht auf proximale arterielle Verschlussläsion.

Patientenpopulation: Patienten werden in einer Notfallsituation von Neurologen und/oder Neuroradiologen nach einer schnellen neurologischen Untersuchung durch den Neurologen rekrutiert, der den Verdacht auf einen ischämischen Schlaganfall durch proximale Okklusion bei der Ankunft des Patienten und vor jeder Bildgebung erhebt.

Ein- und Ausschlusskriterien: Alle konsekutiven Patienten mit den folgenden Merkmalen werden unter der Bedingung der sofortigen Verfügbarkeit der Angio-Suite und des Teams aufgenommen (Einschluss- und Ausschlusskriterien sind unten aufgeführt).

Gemäß den französischen Gesetzen wird die schriftliche Zustimmung des Patienten eingeholt, wenn er Informationen und ausdrückliche Zustimmung erhalten kann, andernfalls die schriftliche Zustimmung der anwesenden Angehörigen. Bei Einverständnisunfähigkeit und Abwesenheit der Angehörigen, Einweisung in eine Notfallsituation durch den Neurologen oder Neuroradiologen, dann wird eine informierte Einwilligung zur Nachfolge eingeholt. Verstirbt der Patient vor Einholung der Einwilligung(en) zur Fortsetzung, wird der Nichtwiderspruch gegen die Nutzung seiner Daten bei den Angehörigen erbeten.

Randomisierung: Nach der Aufnahme werden die Patienten in den beiden Behandlungsarmen unter Verwendung eines webbasierten zentralisierten Systems mit einem Verhältnis von 1:1 entweder zum direkten Angio-Suite-Management oder zum Standardmanagement randomisiert und nach der Zeit vom Auftreten der Symptome bis zum Eintreffen im Krankenhaus stratifiziert (

Behandlung und Intervention

Interventionsarm: Nach der Ankunft in der Angio-Suite und nach einer neurologischen Untersuchung mit Auswertung der National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) und der modifizierten Rankin-Skala (mRS) vor dem Schlaganfall und der Durchführung von Blutentnahmen, Elektrokardiogrammen und Gewichtsschätzungen wird der Patient einem Rotations-Cone-Beam-CT unterzogen (CBCT) zum Ausschluss einer intrazerebralen Blutung. Es wurde sofort eine zerebrale Angiographie durchgeführt, um den proximalen arteriellen Verschluss zu bestätigen, und dann wird eine mechanische Thrombektomie sowie bei Fehlen von Kontraindikationen eine intravenöse Thrombolyse durchgeführt.

Wenn kein proximaler oder distaler intrakranieller arterieller Verschluss sichtbar war, wird der Patient wie im Kontrollarm auf die Standardbehandlung umgeleitet. Sie profitieren daher von einer zerebralen MRT/CT-Untersuchung und die Behandlungsstrategie wird dann anhand der Ergebnisse der Bildgebung festgelegt.

Kontrollarm: Die Ankunft erfolgt im MRT/CT-Scan-Raum oder in der Notaufnahme. Unmittelbar nach neurologischer Untersuchung und Blutentnahme wird der Patient einer Bildgebung unterzogen. Je nach Praxis der beteiligten Zentren erfolgt bei Bedarf eine intravenöse Thrombolyse direkt im MRT/CT-Raum oder nach Verlegung auf der Stroke Unit oder im Rettungsdienst.

In einem zweiten Schritt wird der Patient bei Indikation zur mechanischen Thrombektomie in die Angio-Suite aufgenommen. Die Übertragung an angio-suite erfolgt schnellstmöglich.

Alle Patientendaten werden in einem elektronischen Fallberichtsformular (e-CRF) aufgezeichnet, und Bildgebungen werden in einer zentralen Datenbank aufgezeichnet, die sich im Clinical Investigation Centre-Technological Innovation of Nancy befindet, um eine zentralisierte radiologische Auswertung durch den Imaging Core zu ermöglichen Labor.

Patientenpopulation: Patienten werden in einer Notfallsituation von Neurologen und/oder Neuroradiologen nach einer schnellen neurologischen Untersuchung durch den Neurologen rekrutiert, der den Verdacht auf einen ischämischen Schlaganfall durch proximale Okklusion bei der Ankunft des Patienten und vor jeder bildgebenden Untersuchung erhebt.

Klinische Untersuchung

Die klinische Beurteilung erfolgt frühzeitig, bei der Ankunft des Patienten im teilnehmenden Zentrum mit einer schnellen neurologischen Untersuchung durch den Neurologen, um den starken Verdacht auf einen ischämischen Schlaganfall-Verschluss großer Gefäße zu validieren und zu bestätigen, dass die Patienten die Einschlusskriterien erfüllen.

Die klinische Bewertung umfasst dann Demographie und Sammlung klinischer Routineinformationen (Komorbiditäten, Symptome, Vitalkonstanten), allergische Kontraindikationen. Das neurologische Defizit wird anhand des NIHSS-Scores und der Behinderung vor dem Schlaganfall mit mRS von einem Neurologen beurteilt.

Die Pflege-Workflow-Zeit zeichnet alle Verzögerungen zwischen den einzelnen Strategiezeiten auf (Zeit vom Beginn bis zur Aufnahme in der Angio-Suite/Röntgenabteilung; Zeit vom Beginn bis zur intravenösen Thrombolyse, vom Beginn bis zur Leistenpunktion, von Beginn bis zur Reperfusion).

Bildgebungsprotokoll Die grundlegenden Bildgebungsmerkmale in der Standardmanagementgruppe sind entweder Magnetresonanztomographie mit 3D-Time-of-Flight (TOF)-Sequenz oder CT-Scan mit intrakranieller Angiographie und CT-Perfusionssequenz. In der Angio-Suite-Gruppe werden Rotations-CBCT und CBCT-Angiographie durchgeführt.

Das Bildgebungsprotokoll in angio-suite wird zwischen den Zentren abgestimmt und die Qualität der Bilder vor Durchführung der Studie evaluiert.

Wenn eine mechanische Thrombektomie angezeigt ist, wird außerdem die angiographische Perfusion mit dem modifizierten Treatment In Cerebral Ischemia (mTICI)-Score auf den anfänglichen und abschließenden Angiogrammen und der Kollateralstatus mit dem Grading Collateral System (GCS)-Score auf dem anfänglichen Angiogramm in den beiden Gruppen bewertet.

Nach 3 Monaten (±15 Tage) und 12 Monaten (±1 Monat) wird der mRS-Score zentralisiert von einer ausgebildeten klinischen Forschungskrankenschwester gesammelt, die für die Randomisierungsgruppe über ein Telefongespräch verblindet ist.

Die 12-Monats-Outcome-Erhebung umfasst die ärztliche Laufbehandlung, den Vitalstatus und den Fragebogen EQ-5D-5L.

Primäre Endpunkte Der primäre Endpunkt ist die Rate der Patienten mit 3-monatiger funktioneller Unabhängigkeit, definiert als modifizierter Rankin-Skala-Score ≤2 nach 3 Monaten (±15 Tage), unabhängig von der Pathologie, die tatsächlich zum Krankenhausaufenthalt geführt hat, und von der tatsächlich erhaltenen Behandlung. Es wird zentral durch Telefongespräche mit Patienten und ihren Angehörigen durch eine zertifizierte klinische Forschungskrankenschwester mit Verblindung für die randomisierte Gruppe gesammelt.

Sekundäre Ergebnisse

Zu den sekundären Machbarkeitsergebnissen gehören:

• die Rate und der Ort des bestätigten Schlaganfalls bei großen Gefäßen,
• die Rate der proximalen intrakraniellen Okklusion des vorderen Kreislaufs,
• die Krankenhausaufnahme bis zur Bildgebung / die Aufnahme bis zur Thrombolyse / die Aufnahme bis zur Punktion / die Aufnahme bis zur Reperfusion,
• die Zeit von der Bildgebung bis zur Punktion / die Zeit von der Bildgebung bis zur Reperfusion,
• die Zeit von der Punktion bis zur Reperfusion.

Zu den Ergebnissen der sekundären Effektivität gehören:

• die Qualität der finalen Perfusion nach mTICI-Score: Prozentsatz der Patienten mit Reperfusion definiert durch mTICI 0, 1, 2a, 2b, 2c und 3 (modified Treatment In Cerebral Infarction) am Ende der Thrombektomie,
• die Komplikationsrate pro Eingriff: Embolus im Neuland, arterielle Perforation, arterielle Dissektion
• die 24-stündige (±6 Stunden) klinische Besserung, gestaffelt mit dem NIHSS-Score, dem NIHSS nach 5-7 Tagen (oder bei Krankenhausentlassung, wenn innerhalb von 5 Tagen) und dem NIHSS nach 3 Monaten,
• das verblindete 12-monatige (±1 Monat) funktionelle Ergebnis, bewertet durch den mRS-Score, unabhängig, zentral und blind von einer qualifizierten und zertifizierten klinischen Forschungskrankenschwester bewertet,
• die Hirnblutungsrate bei Aufnahme,
• die Rate der Patienten ohne proximalen intrakraniellen arteriellen Verschluss,
• die Umwandlungsrate in die Standardverwaltung

Sekundäre Sicherheitsergebnisse umfassen:

• die Rate der 24-stündigen (±6 Stunden) asymptomatischen und symptomatischen intrazerebralen hämorrhagischen Transformation, wie in der Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST und ECASS III) definiert,
• die Rate der Gesamtmortalität (mRS-Score 6) nach 3 Monaten (±15 Tage) und nach 12 Monaten (±1 Monat),
• die Rate der Patienten mit hämorrhagischem Schlaganfall,
• die Rate neurochirurgischer Eingriffe im Krankenhaus (bösartiger Schlaganfall oder große intrazerebrale Blutung mit Massenwirkung).
• die Rate von Schlaganfällen (ischämisch oder hämorrhagisch), von Schlaganfällen ohne Zusammenhang mit einem Verschluss großer Gefäße,
• die Rate der Patienten, die nur mit intravenöser Thrombolyse behandelt wurden und zusätzliche Bildgebung (MRT oder CT-Scan) benötigten,
• die Rate von Schlaganfallimitationen (Tumor, Epilepsie).

Medizinisch-ökonomische Analysen werden die vermiedenen Gesundheitskosten aus Sicht der Krankenversicherung bewerten und eine Kosten-Nutzen-Bewertung unter Verwendung des gesundheitsbezogenen Lebensqualitätsfragebogens (EQ-5D-5L) 12 Monate (± 1 Monat) nach Aufnahme liefern . Die Gesundheitskosten werden anhand einer Abgleichmethode aus einer nationalen Datenbank (dem National Institute of Health Data) erhoben.

Datenüberwachungsstelle: Um sicherzustellen, dass das Wohlergehen der an der Studie teilnehmenden Patienten ethisch angemessen berücksichtigt wird, wurde ein DSMB gebildet. Die Mitglieder des DSMB sind keine Teilnehmer des DIRECT ANGIO-Konsortiums und nicht an der klinischen Studie beteiligt. Das DSMB besteht aus einem Neuroradiologen, einem Pharmakovigilanz-Spezialisten und einem Methodologen, die nicht an der Studie teilnehmen und nicht mit dem Sponsor verbunden sind.

Darüber hinaus ist nach Einschluss von 50 % der Patienten eine Zwischenanalyse geplant, um die Studie entweder aufgrund zwingender Wirksamkeitsnachweise (unter Verwendung einer vordefinierten Haybittle-Peto-Wirksamkeitsgrenze mit einem Alpha-Wert von 0,001) oder vorzeitig zu beenden der Vergeblichkeit.

Schätzungen der Stichprobengröße:

Der Fehler 1. Art wird mit 0,05 bei einer Trennschärfe von 80 % angegeben. Unter der Annahme, dass 30 % der im Kontrollarm randomisierten Patienten einen 3-Monats-mRS-Score von ≤ 2 und einen absoluten Unterschied von 20 % zwischen den beiden Armen erreichen, benötigen wir für einen zweiseitigen Test eine Stichprobengröße von 93 Patienten pro Gruppe. Um mit 10 % Drop-out fertig zu werden, werden wir insgesamt 208 Patienten einschließen.

Statistische Analysen:

Die statistische Analyse ist in unserer Veröffentlichung doi: 10.1136/bmjopen-2020-040522 beschrieben.

Das Studienprotokoll wurde von der Nationalen Kommission für Informatik und Freiheiten (CNIL), dem Comité de Protection des Personnes (CPP), genehmigt.