Lorlatinib nach Versagen eines First-Line-ALK-Kinase-Inhibitors der zweiten Generation bei Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (ORAKLE)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung:

   • Die Probanden müssen eine vom IRB/IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Probandenversorgung sind.
   • Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten
2. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem, lokal fortgeschrittenem, nicht für eine lokale Behandlung geeigneten oder metastasiertem NSCLC (Stadium IIIB oder IV gemäß 8. Klassifikation TNM, UICC 2015), das eine ALK-Umlagerung aufweist, wie durch die molekularbiologische Plattform des Prüfarztes durch FISH-Assay bestimmt oder durch Immunhistochemie (IHC) oder Next Generation Sequencing (NGS) oder RNA-Sequenzierungsansatz.
3. Anforderungen an den Krankheitsstatus: Krankheitsprogression gemäß RECISTv1.1 nur nach Erstlinientherapie mit Alectinib oder Brigatinib. Bei metastasierter Erkrankung ist keine vorherige Chemotherapie erlaubt.
4. Tumoranforderungen: Alle Patienten müssen mindestens eine messbare Zielläsion gemäß RECIST v1.1 aufweisen. Darüber hinaus sind Patienten mit asymptomatischen und neurologisch stabilen ZNS-Metastasen (einschließlich Patienten, die innerhalb der letzten Woche vor Studieneintritt mit stabiler oder abnehmender Steroidanwendung kontrolliert wurden) geeignet. Die Hirnmetastasen können nach Krankheitsprogression mit Alectinib oder Brigatinib neu diagnostiziert werden oder als fortschreitende Erkrankung nach Operation, Ganzhirnbestrahlung oder stereotaktischer Radiochirurgie vorliegen (siehe Ausschlusskriterium für den Zeitraum, der zwischen dem Ende der Strahlentherapie und dem Studieneintritt erforderlich ist). Patienten mit leptomeningealer Erkrankung (LM) oder karzinomatöser Meningitis (CM) kommen in Frage, wenn die LM/CM im MRT sichtbar ist oder wenn eine dokumentierte positive Zytologie der zerebralen Rückenmarksflüssigkeit (CSF) zu Studienbeginn vorliegt und asymptomatisch und neurologisch stabil ist (einschließlich Patienten, die mit kontrolliert wurden stabile oder abnehmende Steroidanwendung innerhalb der letzten Woche vor Studieneintritt).
5. Erfordernis einer Tumorprobe: Eine Tumorbiopsie aus frischem Gewebe (FFPE-Blöcke erforderlich) zum Zeitpunkt der Progression unter Erstlinien-TKI ist obligatorisch. Die Tumorbiopsie sollte für die molekulare Analyse nutzbar sein. Wenn die Tumorbiopsie nicht verwertbar ist, wird die Aufnahme erlaubt, wenn zwei Blutproben für die tumorale cfDNA-Analyse bereitgestellt werden. Der Sponsor überwacht im Nachhinein die Verwertbarkeit der bereitgestellten Tumorbiopsien und untersucht die Unmöglichkeit, eine Gewebeentnahme aus Tumoren durchzuführen oder zu wiederholen.
6. Alter ≥18 Jahre.
7. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen nach Meinung des Ermittlers.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤ 2

9. Angemessene Knochenmarkfunktion, einschließlich:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 109/l;
   • Blutplättchen ≥100 x 109/l;
   • Hämoglobin ≥9 g/dl.

10. Angemessene Pankreasfunktion, einschließlich:

    • Serumlipase ≤1,5 ​​x ULN.

11. Angemessene Nierenfunktion, einschließlich:

    • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Standardmethode der Institution.

12. Angemessene Leberfunktion, einschließlich:

    • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN;
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN; ≤5,0 x ULN bei Beteiligung von Lebermetastasen.
13. Die Teilnehmer müssen sich von Behandlungstoxizitäten bis zum CTCAE-Grad ≤ 1 erholt haben (bei Teilnehmern, die eine interstitielle Lungenerkrankung [ILD] entwickelt haben, müssen sie sich vollständig erholt haben), mit Ausnahme von UEs, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellen.
14. Die Teilnehmer müssen sich mindestens 35 Tage vor der ersten Lorlatinib-Dosis von den Auswirkungen einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung erholt haben
15. Für alle Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb des Screening-Zeitraums ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Eine Patientin ist gebärfähig, wenn sie nach Ansicht des Prüfarztes biologisch gebärfähig und sexuell aktiv ist. Darüber hinaus müssen alle Frauen im gebärfähigen Alter zustimmen, abstinent zu bleiben oder zwei angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden, darunter mindestens eine Methode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage danach letzte Dosis des Studienmedikaments.
16. Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz oder Anwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondom) während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments und Zustimmung, während dieses Zeitraums keine Samen zu spenden.
17. Nachweis einer persönlich unterschriebenen und datierten Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
18. Bereitschaft und Fähigkeit, die geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren der Studie einzuhalten.
19. Der Teilnehmer ist gesetzlich krankenversichert.
20. Auswaschphase: bei vorheriger Progression unter ALK-TKI: 7 Tage nach der letzten Dosis des Arzneimittels. Die Auswaschphase kann nach Ermessen des Prüfarztes auf 2 Tage verkürzt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die einen klinischen Nutzen von weniger als 6 Monaten mit Alectinib oder Brigatinib als Erstbehandlung erfahren haben.
2. Teilnehmer mit Krankheitsprogression unter Front-Line-Behandlung mit 2G ALK-TKI, d. h. Brigatinib oder Alectinib, begrenzt auf das ZNS oder eine Stelle außerhalb des ZNS (Oligometastasen), die für eine lokale ablative Behandlung (Operation oder stereotaktische Strahlentherapie) in Frage kommen.
3. Transdifferenzierung in kleinzelligen Lungenkrebs.
4. Eine Kompression des Rückenmarks ist ausgeschlossen, es sei denn, der Patient weist eine gute Schmerzkontrolle auf, die durch die Therapie erreicht wurde, und es gibt eine Stabilisierung oder Wiederherstellung der neurologischen Funktion in den 4 Wochen vor Studieneintritt.
5. Patienten mit symptomatischen und neurologisch instabilen ZNS-Metastasen oder leptomeningealen Metastasen (einschließlich Patienten, die innerhalb einer Woche vor Tag 0 der Screening-Phase und während der Screening-Phase steigende Dosen von Steroiden benötigen, um ZNS-Symptome zu behandeln).
6. Größere Operation innerhalb von 35 Tagen nach Studieneintritt. Kleinere chirurgische Eingriffe (z. B. Einführen eines Ports, Mediastinoskopie, chirurgischer Eingriff zur erneuten Probenahme) sind nicht ausgeschlossen, aber nach Ermessen des Prüfarztes sollte ausreichend Zeit für die Wundheilung vergangen sein.
7. Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach Studieneintritt (außer palliativ zur Linderung von Knochenschmerzen). Palliative Bestrahlung (≤15 Fraktionen) muss mindestens 48 Stunden vor Studieneintritt abgeschlossen sein. Die stereotaktische oder Kleinfeld-Hirnbestrahlung muss mindestens 2 Wochen vor Studieneintritt abgeschlossen sein. Die Ganzhirnbestrahlung muss mindestens 4 Wochen vor Studieneintritt abgeschlossen sein.
8. Vorherige Therapie mit einem Antikörper oder Medikament, das speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2, Anti-CD137 oder Anti-CTLA-4.
9. Aktive und klinisch signifikante bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion, einschließlich Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV), bekanntes humanes Immunschwächevirus (HIV) oder erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
10. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (d. h. aktiv oder <3 Monate vor der Einschreibung): zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association-Klassifizierungsklasse ≥ II), zweiten oder dritten Grades Grad AV-Block (sofern nicht stimuliert) oder jeder AV-Block mit PR >220 ms.
11. Anhaltende Herzrhythmusstörungen von NCI CTCAE Grad ≥2, unkontrolliertes Vorhofflimmern jeglichen Grades, Bradykardie definiert als <50 bpm (sofern der Patient nicht anderweitig gesund ist, wie z. B. Langstreckenläufer, sportliche Patienten usw.), maschinengelesenes EKG mit QTc >470 msec oder angeborenes Long-QT-Syndrom.
12. Patienten mit prädisponierenden Merkmalen für eine akute Pankreatitis nach Einschätzung des Prüfarztes (z. B. unkontrollierte Hyperglykämie, aktuelle Gallensteinerkrankung, Alkoholismus [mehr als 4 Getränke an einem beliebigen Tag oder 14 Getränke pro Woche, wobei 1 Getränk als alkoholisches Getränk mit etwa 14 Gramm reinem Alkohol definiert ist Alkohol, z. B. 12 fl oz/360 ml normales Bier oder 5 fl oz/150 ml Wein] im letzten Monat.
13. Vorgeschichte einer bilateralen oder interstitiellen Fibrose Grad 3 oder 4 oder einer diffusen interstitiellen Lungenerkrankung. Patienten mit einer Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis sind nicht ausgeschlossen.
14. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhaltensweisen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
15. Nachweis einer aktiven Malignität (außer aktuellem NSCLC, Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Zervixkrebs, papillärem Schilddrüsenkrebs, DCIS der Brust oder lokalisiertem und vermutlich geheiltem Prostatakrebs) innerhalb der letzten 3 Jahre.
16. Aktive entzündliche Magen-Darm-Erkrankung, chronischer Durchfall, symptomatische Divertikulose oder frühere Magenresektion oder Lapband.
17. Gegenwärtige Verwendung oder voraussichtlicher Bedarf an Nahrungsmitteln oder Arzneimitteln verboten (siehe Kapitel 8.9.2 für Einzelheiten).
18. Patienten mit abnormaler linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) gemäß Echokardiogramm oder Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) gemäß den institutionellen Untergrenzen.
19. Stillende Patientinnen (einschließlich Patientinnen, die beabsichtigen, das Stillen zu unterbrechen).