Lorlatinib po selhání první linie inhibitoru ALK kinázy druhé generace u pacientů s pokročilým ALK-pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic (ORAKLE)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas:

   • Subjekty musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta.
   • Subjekty musí být ochotné a schopné dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy
2. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným lokálně pokročilým nezpůsobilým k lokální léčbě nebo metastatickým NSCLC (stadium IIIB nebo IV podle 8. klasifikace TNM, UICC 2015), který nese přeuspořádání ALK, jak bylo stanoveno platformou molekulární biologie výzkumníka pomocí testu FISH nebo pomocí imunohistochemie (IHC), nebo sekvenování nové generace (NGS) nebo sekvenování RNA.
3. Požadavky na stav onemocnění: Progrese onemocnění splňující RECISTv1.1 pouze po první linii alectinibu nebo brigatinibu. U metastatického onemocnění není povolena žádná předchozí chemoterapie.
4. Požadavky na nádor: Všichni pacienti musí mít alespoň jednu měřitelnou cílovou lézi podle RECIST v1.1. Kromě toho budou způsobilí pacienti s asymptomatickými a neurologicky stabilními metastázami do CNS (včetně pacientů kontrolovaných stabilním nebo klesajícím užíváním steroidů během posledního týdne před vstupem do studie). Mozkové metastázy mohou být nově diagnostikovány po progresi onemocnění alectinibem nebo brigatinibem nebo mohou být přítomny jako progresivní onemocnění po operaci, radioterapii celého mozku nebo stereotaktické radiochirurgii (viz Vylučovací kritérium pro uplynulé časové období požadované mezi koncem radioterapie a vstupem do studie). Pacienti, kteří mají leptomeningeální onemocnění (LM) nebo karcinomatózní meningitidu (CM), budou vhodní, pokud je LM/CM vizualizován na MRI nebo pokud je k dispozici dokumentovaná výchozí cytologie mozkomíšního moku (CSF) a je asymptomatická a neurologicky stabilní (včetně pacientů kontrolovaných stabilní nebo klesající užívání steroidů během posledního týdne před vstupem do studie).
5. Požadavek na vzorek nádoru: Odběr biopsie nádoru z čerstvé tkáně (vyžadují se bloky FFPE) v době progrese na TKI první linie je povinný. Nádorová biopsie by měla být využitelná pro molekulární analýzu. Pokud biopsie nádoru není využitelná, zařazení bude povoleno, pokud budou poskytnuty dva vzorky krve pro analýzu nádorové cfDNA. Zadavatel bude a posteriori sledovat využitelnost poskytnutých biopsií nádoru a bude zkoumat nemožnost provést nebo opakovat odběr vzorků nádoru tkáně.
6. Věk ≥18 let.
7. Očekávaná délka života nejméně 12 týdnů, podle názoru vyšetřovatele.
8. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) ≤ 2

9. Přiměřená funkce kostní dřeně, včetně:

   • absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l;
   • krevní destičky ≥100 x 109/l;
   • Hemoglobin ≥9 g/dl.

10. Přiměřená funkce slinivky břišní, včetně:

    • Sérová lipáza ≤ 1,5 x ULN.

11. Přiměřená funkce ledvin, včetně:

    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, jak je vypočteno pomocí standardní metody pro danou instituci.

12. Přiměřená funkce jater, včetně:

    • Celkový sérový bilirubin ≤1,5 ​​x ULN;
    • aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 x ULN; ≤ 5,0 x ULN při postižení jaterních metastáz.
13. Účastníci se musí zotavit z toxicity léčby na stupeň CTCAE ≤ 1 (u účastníků, u kterých se rozvinula intersticiální plicní nemoc [ILD], se musí plně zotavit), s výjimkou nežádoucích účinků, které podle úsudku zkoušejícího nepředstavují pro pacienta bezpečnostní riziko.
14. Účastníci se musí zotavit z účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku nebo významného traumatického poranění alespoň 35 dní před první dávkou lorlatinibu
15. U všech žen ve fertilním věku musí být během screeningového období získán negativní těhotenský test. Pacientka je v plodném věku, pokud je podle názoru zkoušejícího biologicky schopna mít děti a je sexuálně aktivní. Kromě toho musí všechny ženy ve fertilním věku poskytnout souhlas, že zůstanou abstinují nebo budou používat dvě adekvátní metody antikoncepce, včetně alespoň jedné metody s mírou selhání < 1 % ročně, během období léčby a po dobu alespoň 90 dnů po ukončení léčby. poslední dávka studovaného léku.
16. Pro muže: souhlas zůstat abstinent nebo používat bariérovou metodu antikoncepce (např. kondom) během léčebného období a po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku a souhlas zdržet se darování spermatu během stejného období.
17. Doklad o osobně podepsaném a datovaném dokumentu informovaného souhlasu, který uvádí, že pacient byl informován o všech příslušných aspektech studie.
18. Ochota a schopnost dodržovat ve studii plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další postupy.
19. Účastník má národní zdravotní pojištění.
20. Doba eliminace: při předchozí progresi ALK-TKI: 7 dní od poslední dávky léku. Vymývací období může být zkráceno na 2 dny podle uvážení zkoušejícího.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, u kterých byl klinický přínos léčby alectinibem nebo brigatinibem v první linii kratší než 6 měsíců.
2. Účastníci s progresí onemocnění při léčbě v první linii 2G ALK-TKI, tj. brigatinibem nebo alectinibem omezeným na CNS nebo jedno místo mimo CNS (oligometastáza) a způsobilí k lokální ablativní léčbě (chirurgický zákrok nebo stereotaxická radioterapie).
3. Transdiferenciace na malobuněčný karcinom plic.
4. Komprese míchy je vyloučena, pokud pacient neprokáže dobrou kontrolu bolesti dosaženou terapií a nedojde ke stabilizaci nebo obnovení neurologické funkce po dobu 4 týdnů před vstupem do studie.
5. Pacienti se symptomatickými a neurologicky nestabilními metastázami do CNS nebo leptomeningeálními metastázami (včetně pacientů, kteří vyžadují zvýšení dávek steroidů během jednoho týdne před 0. dnem fáze screeningu a během fáze screeningu ke zvládnutí symptomů CNS).
6. Velká operace do 35 dnů od vstupu do studie. Menší chirurgické zákroky (např. zavedení portu, mediastinoskopie, chirurgický zákrok pro opětovné odběry vzorků) nejsou vyloučeny, ale na zhojení rány by měl podle uvážení zkoušejícího uplynout dostatek času.
7. Radiační terapie do 2 týdnů od vstupu do studie (kromě paliativní k úlevě od bolesti kostí). Paliativní záření (≤15 frakcí) musí být dokončeno alespoň 48 hodin před vstupem do studie. Stereotaktické ozařování mozku nebo ozařování mozku v malém poli musí být dokončeno alespoň 2 týdny před vstupem do studie. Ozáření celého mozku musí být dokončeno alespoň 4 týdny před vstupem do studie.
8. Předchozí terapie protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body, včetně, ale bez omezení na, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4.
9. Aktivní a klinicky významná bakteriální, plísňová nebo virová infekce včetně hepatitidy B (HBV), hepatitidy C (HCV), známého viru lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění souvisejícího se syndromem získané imunodeficience (AIDS).
10. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (tj. aktivní nebo < 3 měsíce před zařazením): cévní mozková příhoda/mrtvice, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (klasifikační třída New York Heart Association ≥ II), druhý nebo třetí stupeň stupně AV blok (pokud není stimulován) nebo jakýkoli AV blok s PR >220 ms.
11. Pokračující srdeční dysrytmie NCI CTCAE stupně ≥2, nekontrolovaná fibrilace síní jakéhokoli stupně, bradykardie definovaná jako <50 tepů za minutu (pokud pacient není jinak zdravý, jako jsou běžci na dlouhé tratě, atletičtí pacienti atd.), EKG odečítané ze stroje s QTc >470 msec, neboli vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
12. Pacienti s predispozičními charakteristikami pro akutní pankreatitidu podle posouzení zkoušejícího (např. nekontrolovaná hyperglykémie, současné onemocnění žlučových kamenů, alkoholismus [více než 4 nápoje v kterýkoli den nebo 14 nápojů za týden, přičemž 1 nápoj je definován jako alkoholický nápoj obsahující přibližně 14 gramů čistého alkohol, např. 12 fl oz/360 ml běžného piva nebo 5 fl oz/150 ml vína] za poslední měsíc.
13. Anamnéza bilaterální nebo intersticiální fibrózy 3. nebo 4. stupně nebo difuzního intersticiálního plicního onemocnění. Pacienti s předchozí radiační pneumonitidou v anamnéze nejsou vyloučeni.
14. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav, včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobilo, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
15. Důkazy o aktivní malignitě (jiné než současné NSCLC, nemelanomový karcinom kůže, in situ karcinom děložního čípku, papilární karcinom štítné žlázy, DCIS prsu nebo lokalizovaný a předpokládaný vyléčený karcinom prostaty) za poslední 3 roky.
16. Aktivní zánětlivé gastrointestinální onemocnění, chronický průjem, symptomatická divertikulární choroba nebo předchozí resekce žaludku nebo lap band.
17. Současné užívání nebo předpokládaná potřeba jídla nebo drog zakázána (podrobnosti viz kapitola 8.9.2).
18. Pacienti s abnormální ejekční frakcí levé komory (LVEF) na echokardiogramu nebo multi-gated Acquisition Scan (MUGA) podle institucionálních spodních limitů.
19. Kojící pacientky (včetně pacientek, které mají v úmyslu přerušit kojení).