Lorlatinib dopo il fallimento dell'inibitore della chinasi ALK di prima linea di seconda generazione in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo avanzato (ORAKLE)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato:

   • I soggetti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del soggetto.
   • I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento e i test di laboratorio
2. Pazienti con tumore localmente avanzato confermato istologicamente o citologicamente non idonei a un trattamento locale o NSCLC metastatico (stadio IIIB o IV in base all'ottava classificazione TNM, UICC 2015) che presenta un riarrangiamento ALK, come determinato dalla piattaforma di biologia molecolare dello sperimentatore mediante test FISH o mediante immunoistochimica (IHC), o Next Generation Sequencing (NGS) o approccio di sequenziamento dell'RNA.
3. Requisiti sullo stato della malattia: progressione della malattia conforme a RECISTv1.1 solo dopo alectinib o brigatinib di prima linea. Nessuna precedente chemioterapia è consentita nel contesto della malattia metastatica.
4. Requisiti del tumore: tutti i pazienti devono avere almeno una lesione target misurabile secondo RECIST v1.1. Inoltre, saranno ammissibili i pazienti con metastasi del SNC asintomatiche e neurologicamente stabili (compresi i pazienti controllati con uso stabile o in diminuzione di steroidi nell'ultima settimana prima dell'ingresso nello studio). Le metastasi cerebrali possono essere di nuova diagnosi dopo la progressione della malattia con alectinib o brigatinib o essere presenti come malattia progressiva dopo intervento chirurgico, radioterapia dell'intero cervello o radiochirurgia stereotassica (vedere Criterio di esclusione per il periodo di tempo richiesto tra la fine della radioterapia e l'ingresso nello studio). I pazienti con malattia leptomeningea (LM) o meningite carcinomatosa (CM) saranno idonei se la LM/CM è visualizzata sulla risonanza magnetica o se è disponibile una citologia positiva al liquido cerebrospinale (CSF) al basale documentata e asintomatica e neurologicamente stabile (compresi i pazienti controllati con uso di steroidi stabile o in diminuzione nell'ultima settimana prima dell'ingresso nello studio).
5. Requisiti del campione tumorale: il campionamento della biopsia tumorale su tessuto fresco (blocchi FFPE richiesti) al momento della progressione del TKI di prima linea è obbligatorio. La biopsia del tumore dovrebbe essere sfruttabile per l'analisi molecolare. Se la biopsia del tumore non è sfruttabile, l'inclusione sarà consentita se vengono forniti due campioni di sangue per l'analisi del cfDNA tumorale. Lo Sponsor monitorerà a posteriori l'utilizzabilità delle biopsie tumorali fornite e verificherà l'impossibilità di eseguire o ripetere il prelievo di tessuto tumorale.
6. Età ≥18 anni.
7. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane, secondo il parere dell'investigatore.
8. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤ 2

9. Adeguata funzione del midollo osseo, tra cui:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L;
   • Piastrine ≥100 x 109/L;
   • Emoglobina ≥9 g/dL.

10. Adeguata funzione pancreatica, tra cui:

    • Lipasi sierica ≤1,5 ​​x ULN.

11. Adeguata funzionalità renale, tra cui:

    • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina stimata ≥60 mL/min calcolata utilizzando il metodo standard dell'istituto.

12. Adeguata funzionalità epatica, tra cui:

    • Bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​x ULN;
    • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x ULN; ≤5,0 x ULN in caso di coinvolgimento di metastasi epatiche.
13. I partecipanti devono essersi ripresi dalle tossicità del trattamento al grado CTCAE ≤ 1 (per i partecipanti che hanno sviluppato malattia polmonare interstiziale [ILD], devono essersi ripresi completamente) ad eccezione degli eventi avversi che, a giudizio dello sperimentatore, non costituiscono un rischio per la sicurezza del paziente.
14. I partecipanti devono essersi ripresi dagli effetti di qualsiasi intervento chirurgico importante o da lesioni traumatiche significative, almeno 35 giorni prima della prima dose di lorlatinib
15. Per tutte le donne in età fertile, è necessario ottenere un test di gravidanza negativo entro il periodo di screening. Una paziente è potenzialmente fertile se, secondo l'opinione dello sperimentatore, è biologicamente capace di avere figli ed è sessualmente attiva. Inoltre, tutte le donne in età fertile devono fornire un accordo per mantenere l'astinenza o utilizzare due metodi contraccettivi adeguati, incluso almeno un metodo con un tasso di fallimento < 1% all'anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo il ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
16. Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti o utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad es. Preservativo) durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e accordo ad astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
17. Evidenza di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente che indica che il paziente è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
18. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate dello studio, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure.
19. Il partecipante ha una copertura assicurativa sanitaria nazionale.
20. Periodo di washout: se precedente progressione su ALK-TKI: 7 giorni dall'ultima dose del farmaco. Il periodo di sospensione può essere ridotto a 2 giorni a discrezione dell'investigatore.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno sperimentato un beneficio clinico inferiore a 6 mesi con alectinib o brigatinib in prima linea.
2. - Partecipanti con progressione della malattia in trattamento di prima linea con 2G ALK-TKI, ovvero brigatinib o alectinib limitato al SNC o a un sito non SNC (oligometastasi) e idonei a un trattamento ablativo locale (chirurgia o radioterapia stereotassica).
3. Transdifferenziazione nel carcinoma polmonare a piccole cellule.
4. La compressione del midollo spinale è esclusa a meno che il paziente non dimostri un buon controllo del dolore ottenuto attraverso la terapia e vi sia stabilizzazione o recupero della funzione neurologica per le 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio.
5. Pazienti con metastasi del SNC sintomatiche e neurologicamente instabili o metastasi leptomeningee (compresi i pazienti che richiedono dosi crescenti di steroidi entro una settimana prima del Giorno 0 della fase di screening e durante la fase di screening per gestire i sintomi del SNC).
6. Chirurgia maggiore entro 35 giorni dall'ingresso nello studio. Non sono escluse procedure chirurgiche minori (p. es., inserimento del port, mediastinoscopia, procedura chirurgica per il ricampionamento), ma a discrezione dello sperimentatore deve essere trascorso un tempo sufficiente per la guarigione della ferita.
7. Radioterapia entro 2 settimane dall'ingresso nello studio (tranne palliativo per alleviare il dolore osseo). Le radiazioni palliative (≤15 frazioni) devono essere state completate almeno 48 ore prima dell'ingresso nello studio. L'irradiazione cerebrale stereotassica o di piccolo campo deve essere stata completata almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. La radiazione dell'intero cervello deve essere stata completata almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.
8. Terapia precedente con un anticorpo o un farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario, inclusi, ma non limitati a, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4.
9. Infezione batterica, fungina o virale attiva e clinicamente significativa, inclusa l'epatite B (HBV), l'epatite C (HCV), il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto o la malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
10. Malattie cardiovascolari clinicamente significative (ovvero, attive o <3 mesi prima dell'arruolamento): accidente vascolare cerebrale/ictus, infarto del miocardio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe di classificazione della New York Heart Association ≥ II), di secondo grado o di terzo grado blocco AV di grado (a meno che non sia stimolato) o qualsiasi blocco AV con PR >220 msec.
11. Aritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE ≥2, fibrillazione atriale incontrollata di qualsiasi grado, bradicardia definita come <50 bpm (a meno che il paziente non sia altrimenti sano come corridori di lunga distanza, pazienti atletici ecc.), ECG a lettura automatica con QTc >470 msec, o sindrome congenita del QT lungo.
12. Pazienti con caratteristiche predisponenti per pancreatite acuta secondo il giudizio dello sperimentatore (p. es., iperglicemia incontrollata, calcoli biliari in corso, alcolismo [più di 4 drink in qualsiasi giorno o 14 drink a settimana dove 1 drink è definito come la bevanda alcolica contenente circa 14 grammi di puro alcool, ad es. 12 fl oz/360 ml di birra normale o 5 fl oz/150 ml di vino] nell'ultimo mese.
13. Storia di fibrosi interstiziale bilaterale o di grado 3 o 4 o malattia polmonare interstiziale diffusa. I pazienti con anamnesi di precedente polmonite da radiazioni non sono esclusi.
14. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, inclusa ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dell'investigatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso in questo studio.
15. - Evidenza di malignità attiva (diversa dall'attuale NSCLC, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma cervicale in situ, carcinoma papillare della tiroide, DCIS della mammella o carcinoma prostatico localizzato e presumibilmente curato) negli ultimi 3 anni.
16. Malattia gastrointestinale infiammatoria attiva, diarrea cronica, malattia diverticolare sintomatica o precedente resezione gastrica o bendaggio addominale.
17. Uso attuale o necessità anticipata di alimenti o droghe vietati (vedere capitolo 8.9.2 per i dettagli).
18. Pazienti che presentano una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) anormale mediante ecocardiogramma o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) secondo i limiti inferiori istituzionali.
19. Pazienti di sesso femminile che allattano (compresi i pazienti che intendono interrompere l'allattamento al seno).