進行ALK陽性非小細胞肺癌患者における第一選択の第二世代ALKキナーゼ阻害剤の失敗後のロルラチニブ (ORAKLE)

包含基準:

1. 署名入りの書面によるインフォームド コンセント:

   • 被験者は、規制および制度のガイドラインに従って、IRB / IEC承認の書面によるインフォームドコンセントフォームに署名し、日付を記入している必要があります。 これは、通常の被験者ケアの一部ではないプロトコル関連の手順を実行する前に取得する必要があります。
   • -被験者は、予定された訪問、治療スケジュール、および臨床検査を喜んで順守できる必要があります
2. -組織学的または細胞学的に確認された局所進行の患者は、局所治療または転移性NSCLC（第8分類TNM、UICC 2015に応じてステージIIIBまたはIV）に適格ではなく、FISHアッセイによる研究者の分子生物学プラットフォームによって決定されたALK再構成を保有または免疫組織化学 (IHC)、または次世代シーケンシング (NGS) または RNA シーケンシング アプローチによって。
3. 疾患状態の要件: 一次治療のアレクチニブまたはブリガチニブのみの後にRECISTv1.1を満たす疾患の進行。 転移性疾患の設定では、以前の化学療法は許可されていません。
4. 腫瘍の要件：すべての患者は、RECIST v1.1に従って少なくとも1つの測定可能な標的病変を持っている必要があります。 さらに、無症候性で神経学的に安定している CNS 転移を有する患者 (スタディ登録前の最後の 1 週間以内にステロイドの使用が安定または減少している患者を含む) が対象となります。 脳転移は、アレクチニブまたはブリガチニブによる疾患の進行後に新たに診断されるか、手術、全脳放射線療法または定位放射線手術の後に進行性疾患として存在する可能性があります（放射線療法の終了と研究への参加の間に必要な経過時間については、除外基準を参照してください）。 軟髄膜疾患 (LM) または癌性髄膜炎 (CM) の患者は、LM/CM が MRI で可視化されている場合、または記録されたベースラインの脳脊髄液 (CSF) 細胞診が利用可能で、無症候性で神経学的に安定している場合に適格となります (以下で管理されている患者を含む)。スタディ登録前の最後の 1 週間以内にステロイドの使用が安定しているか減少している）。
5. 腫瘍サンプルの要件: 第一選択の TKI での進行時に、新鮮な組織 (FFPE ブロックが必要) での腫瘍生検サンプリングが必須です。 腫瘍生検は、分子分析に活用できるはずです。 腫瘍生検が利用できない場合、腫瘍の cfDNA 分析のために 2 つの血液サンプルが提供されれば、含めることが許可されます。 スポンサーは、提供された腫瘍生検の利用可能性を事後的に監視し、組織腫瘍サンプリングを実行または繰り返すことが不可能であることを調査します。
6. 年齢は18歳以上。
7. -治験責任医師の意見では、少なくとも12週間の平均余命。
8. -東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステータス（ECOG PS）≤2

9. 以下を含む適切な骨髄機能：

   • -絶対好中球数（ANC）≧1.5 x 109/L;
   • 血小板≥100 x 109/L;
   • ヘモグロビン≧9g/dL。

10. 以下を含む適切な膵臓機能：

    • -血清リパーゼ≤1.5 x ULN。

11. 以下を含む適切な腎機能：

    • -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたは推定クレアチニンクリアランス≥60 mL / min 施設の方法標準を使用して計算されます。

12. 以下を含む適切な肝機能：

    • -総血清ビリルビン≤1.5 x ULN;
    • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5 x ULN;肝転移の関与がある場合、≤5.0 x ULN。
13. 参加者は治療毒性から CTCAE グレード 1 以下まで回復している必要があります (間質性肺疾患 [ILD] を発症した参加者の場合は、完全に回復している必要があります)。治験責任医師の判断で安全上のリスクを構成しない AE を除きます。
14. 参加者は、ロルラチニブの初回投与の少なくとも35日前に、大手術または重大な外傷の影響から回復している必要があります
15. 出産の可能性のあるすべての女性について、陰性の妊娠検査がスクリーニング期間内に得られなければなりません。 研究者の意見では、患者が生物学的に子供を持つことができ、性的に活発である場合、患者は出産の可能性があります。 さらに、出産の可能性のあるすべての女性は、治療期間中および治療後少なくとも90日間、禁欲を続けるか、年間1％未満の失敗率で少なくとも1つの方法を含む2つの適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。治験薬の最終投与。
16. 男性の場合：治療期間中および治験薬の最終投与後少なくとも90日間、禁欲を続けるかバリア避妊法（コンドームなど）を使用することに同意し、この同じ期間中は精子提供を控えることに同意します。
17. -患者が研究のすべての関連する側面について知らされたことを示す、個人的に署名され、日付が記入されたインフォームドコンセント文書の証拠。
18. -研究の予定された訪問、治療計画、臨床検査およびその他の手順を遵守する意欲と能力。
19. 参加者は国民健康保険に加入しています。
20. ウォッシュアウト期間: ALK-TKI の前の進行の場合: 薬物の最終投与から 7 日間。 ウォッシュアウト期間は、研究者の裁量で 2 日に短縮される場合があります。

除外基準:

1. 第一選択のアレクチニブまたはブリガチニブで6か月未満の臨床的利益を経験した患者。
2. -2G ALK-TKIによるフロントライン治療で疾患の進行がある参加者、すなわちブリガチニブまたはアレクチニブはCNSまたは1つの非CNS部位に限定され（オリゴ転移）、局所切除治療（手術または定位放射線療法）に適格です。
3. 小細胞肺癌への分化転換。
4. 脊髄圧迫は、患者が治療を通じて達成された良好な疼痛管理を示さない限り除外され、研究に参加する前の4週間の神経機能の安定化または回復があります。
5. -症候性および神経学的に不安定なCNS転移または軟髄膜転移を有する患者（スクリーニングフェーズの0日目前の1週間以内およびスクリーニングフェーズ中にCNS症状を管理するためにステロイドの用量を増やす必要がある患者を含む）。
6. -研究登録から35日以内の大手術。 軽微な外科的処置（例、ポート挿入、縦隔鏡検査、再サンプリングのための外科的処置）は除外されませんが、治験責任医師の裁量で創傷治癒のために十分な時間が経過している必要があります。
7. -研究登録から2週間以内の放射線療法（骨の痛みを和らげるための緩和を除く）。 -緩和放射線（≤15フラクション）は、研究に参加する少なくとも48時間前に完了している必要があります。 -定位的または小視野の脳照射は、研究に参加する少なくとも2週間前に完了している必要があります。 -全脳放射線は、研究に参加する少なくとも4週間前に完了している必要があります。
8. -抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、または抗CTLA-4。
9. -B型肝炎（HBV）、C型肝炎（HCV）、既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）、または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連の病気を含む、活動的で臨床的に重要な細菌、真菌、またはウイルス感染。
10. -臨床的に重要な心血管疾患（つまり、活動性または登録前の3か月未満）：脳血管障害/脳卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会分類クラス≥II）、2度または3度-度 AV ブロック (ペーシングされていない場合) または PR >220 ミリ秒の任意の AV ブロック。
11. -NCI CTCAEグレード≧​​2の進行中の心不整脈、任意のグレードの制御されていない心房細動、<50 bpmと定義された徐脈（長距離ランナー、運動患者など、患者が他の点で健康でない限り）、QTc> 470の機械読み取りECGミリ秒、または先天性 QT 延長症候群。
12. -研究者の判断によると、急性膵炎の素因を有する患者（例、制御されていない高血糖、現在の胆石症、アルコール依存症[任意の日に4杯以上、または1週間に14杯以上の飲み物。1杯は、約14グラムの純粋なたとえば、12 オンス/360 mL のレギュラー ビールまたは 5 オンス/150 mL のワイン]。
13. -両側またはグレード3または4の間質性線維症またはびまん性間質性肺疾患の病歴。 放射線肺臓炎の既往歴のある患者は除外されません。
14. -最近（過去1年以内）または積極的な自殺念慮または行動を含む、その他の重度の急性または慢性の医学的または精神医学的状態、または研究への参加または治験薬の投与に関連するリスクを高める可能性のある実験室の異常、または研究結果の解釈を妨げる可能性がある治験責任医師の判断で、患者がこの研究に参加するのに不適切になると判断した場合。
15. -過去3年以内の活動性悪性腫瘍（現在のNSCLC、非黒色腫皮膚がん、非黒色腫皮膚がん、上皮内子宮頸がん、甲状腺乳頭がん、乳房のDCISまたは限局性および推定治癒前立腺がん以外）の証拠。
16. -活動性の炎症性胃腸疾患、慢性下痢、症候性憩室疾患、または以前の胃切除またはラップバンド。
17. 禁止されている食品または医薬品の現在の使用または必要性が予想される（詳細については、第 8.9.2 章を参照）。
18. -施設の下限に従って、心エコー図またはマルチゲート取得スキャン（MUGA）によって異常な左室駆出率（LVEF）を示す患者。
19. 授乳中の女性患者（授乳を中断しようとする患者を含む）。