Dosiseskalationsstudie zur Bestimmung der Pharmakokinetik von Atazanavir, verabreicht mit RIFampicin, bei HIV-positiven Erwachsenen unter Zweitlinien-ART-Behandlung mit unterdrückter HIV-1-Viruslast (DERIVE)

Hintergrund und Begründung

Sowohl HIV als auch Tuberkulose können mit den derzeit verfügbaren Medikamenten erfolgreich behandelt werden, wobei letztere heilbar sind. Aufgrund der nachteiligen Arzneimittelwechselwirkung (DDI) zwischen RIF und den bPIs besteht jedoch eine Herausforderung bei der gleichzeitigen Behandlung der beiden Zustände bei Personen, die beide Arzneimittelklassen benötigen. RIF ist ein starker Induktor des hepatischen Enzyms Cytochrom P450 (CYP) 34A, das mehrere Wirkstoffe einschließlich der PI-Medikamente metabolisiert und dadurch deren Bioverfügbarkeit verringert. Während Rifabutin, ein alternatives Rifamycin, mit weniger DDI mit bPI in Verbindung gebracht wird und unter solchen Umständen möglicherweise eine bessere Alternative zu RIF darstellt, ist es aufgrund seiner Kosten, Toxizität und des Fehlens von co-formulierten Präparaten eine weniger wahrscheinliche nachhaltige Option, insbesondere bei LRS.

Obwohl 2008 veröffentlichte Daten eine hohe Inzidenz von unerwünschten Ereignissen zeigten, wenn höhere angepasste Dosen von LPV/r verwendet wurden, um den DDI-Effekt mit RIF bei gesunden Freiwilligen zu überwinden, zeigten Daten von 2012 bei HIV-infizierten Erwachsenen, die mit angepassten Dosen von LPV/r co -verabreicht mit RIF-basierter TB-Behandlung zeigte, dass das Medikament ohne signifikante Nebenwirkungen gut vertragen wurde. Der Hauptunterschied besteht darin, dass die Studie von 2012 bei HIV-infizierten Patienten durchgeführt wurde, die zum Zeitpunkt der Aufnahme bereits normale Dosen von LPV/r und RIF erhielten und im Gegensatz zur Studie von 2008 bei gesunden Freiwilligen, die RIF und kurz danach erhielten, eine PI-Dosiseskalation erhielten nach höher als normalen Dosen von LPV/r in kurzer Folge ohne schrittweise Phase, um eine Kompensation zu ermöglichen. Ähnlich wie LPV wird ATV durch die induzierende Wirkung von RIF auf das Arzneimittel metabolisierende Enzym Cytochrom P450 (CYP) 34A beeinflusst, wodurch seine Bioverfügbarkeit bei gleichzeitiger Verabreichung in Standarddosen mit RIF signifikant auf subtherapeutische Werte reduziert wird.

Mehrere Studien, die die Wechselwirkung zwischen ATV/r und RIF untersuchten, kamen zu ähnlichen Schlussfolgerungen wie die Erfahrungen mit LPV/r und RIF: Eine Studie an gesunden Freiwilligen, denen zuerst RIF und dann zuerst ATV/r in Standarddosis mit vorgeschlagener Dosiseskalation verabreicht wurde, wurde abgebrochen, als die Die ersten drei Teilnehmer entwickelten eine Hepatotoxizität. Es wurde festgestellt, dass die Präinduktion, zuerst RIF zu geben, dieses Problem verursacht haben könnte. Dieses Argument wird durch eine von Burger und Kollegen durchgeführte Studie gestützt, in der die Teilnehmer zuerst ATV/r vor der Zugabe von RIF erhielten und in der keine Hepatotoxizität auftrat; In dieser Studie reichte die bewertete Dosissteigerung nicht aus, um die Wechselwirkung zu überwinden, kam aber zu dem Schluss, dass eine weitere Bewertung sicher und angemessen war. In ähnlicher Weise kamen Acosta und Kollegen zu dem Schluss, dass erhöhtes ungeboostertes ATV sicher für die gleichzeitige Verabreichung mit RIF sei, dass aber höhere Dosen erforderlich seien, um den DDI zu überwinden. Bislang wurde diese Wechselwirkung bei HIV-infizierten Personen in keiner Studie untersucht.

Es ist bemerkenswert, dass alle derzeit verfügbaren PIs mit vorübergehenden und normalerweise asymptomatischen Erhöhungen der Aminotransferasespiegel im Serum und ATV mit leichten bis mäßigen Erhöhungen der indirekten und Gesamtbilirubinkonzentration in Verbindung gebracht wurden. Alle untersuchten PIs sind seltene Ursachen für klinisch offensichtliche, akute Leberschäden. Die Protease-Inhibitoren sind heterogene Moleküle mit geringer struktureller Ähnlichkeit, von denen die meisten peptidartig sind und dem kurzen Peptid ähneln, das von der viralen Protease gespalten wird; Aus diesem Grund unterscheiden sich die Muster der Lebertoxizität zwischen Arzneimitteln dieser Klasse.

Eine kürzlich durchgeführte Studie zur Bewertung einer erhöhten Dosis des bPI Ritonavir-geboosterten Darunavir (DRV/r) in Kombination mit Rifampicin führte zu Hepatotoxizitätsraten, die einen Abbruch der Studie auf Anraten des IDSMB erforderlich machten (CROI 2019 Abstract 81). Diese Studienteilnehmer waren unter der Behandlung mit LPV/r stabil und wurden für die Studie auf DRV/r umgestellt; die Veränderung der Leberenzyme wurde früh sichtbar und könnte zum Teil auf die Veränderung des dem Patienten verabreichten bPI zurückzuführen sein.

Aus den in den vorstehenden Absätzen aufgeführten Gründen und unter Berücksichtigung der vorangegangenen Studien, die entweder LPV/r, ATV/r oder DRV/r in Verbindung mit RIF untersuchten, haben wir die Studienpopulation gesunder HIV-infizierter Patienten ausgewählt, die bereits behandlungsstabil sind mit einer Standarddosis von ATV/r, und denen RIF zu einem Zeitpunkt verabreicht wird, zu dem sie bezüglich ATV/r im Gleichgewicht sind. Die Fortsetzung der Behandlung mit ATV/r in der Standarddosis zusammen mit RIF für einen Zeitraum von zwei Wochen ermöglicht die Herstellung eines weiteren Gleichgewichts vor der Eskalation der bPI-Dosis. Diese beiden Überlegungen können die Wahrscheinlichkeit einer Hepatotoxizität verringern, obwohl eine häufige Überwachung von Sicherheitsblut durchgeführt wird.

RIF beeinflusst auch die Bioverfügbarkeit von DTG, dies wird jedoch effektiv überwunden, indem DTG zweimal täglich verabreicht wird, im Gegensatz zur einmal täglichen Standarddosis; Die erhöhte DTG-Dosis wurde nicht mit Bedenken hinsichtlich der Lebertoxizität in Verbindung gebracht.

Als Teil des VirTUAL-Konsortiums wurde an der Universität Liverpool eine physiologisch basierte Pharmakokinetik (PBPK)-Modellierung durchgeführt, um bPI- und RIF-DDIs zu charakterisieren. Es wurden Dosierungsstrategien identifiziert/vorhergesagt, um den DDI zwischen bPI und RIF zu überwinden, der die ATV-Dosen informierte, die in dieser Studie verwendet werden sollen, um die am besten geeignete Dosis von ATV, die mit einer RIF-Standarddosis verabreicht wird, vorherzusagen. Aus dieser Arbeit geht hervor, dass eine Erhöhung der Dosis von geboostertem ATV von ATV/r 300/100 mg einmal täglich auf 300/100 mg zweimal täglich ausreichende Plasmakonzentrationen erzielt, wenn ATV/r in Kombination mit RIF verabreicht werden soll. Das für diese Vorhersage verwendete PBPK-Modell wurde unter Berücksichtigung einer mathematischen Beschreibung der molekularen und physiologischen Prozesse entwickelt, die der Verteilung von ATV/r und RIF zugrunde liegen. Experimentelle und klinische Daten wurden in einen Computerrahmen integriert, der mit MATLAB und Simbiology entwickelt und nach internationalen Richtlinien validiert wurde.

Das RIF-Induktionspotential auf die Phase-I-Enzym- und -Transporterexpression, die RIF-Hemmwirkung auf Aufnahmetransporter und die RTV-Hemmwirkung auf CYP3A4 wurden alle mathematisch für die Simulation des DDI beschrieben. Das PBPK-Modell wurde unter Berücksichtigung der verfügbaren klinischen Daten für die CYP3A4-Sonde (Midazolam) und ATV ± RTV allein in verschiedenen Dosen (400 mg q.d ungeboostert, 300/100 mg q.d geboostert) oder in Kombination mit RIF wie zuvor beschrieben qualifiziert. Die Qualifizierung basierte gegebenenfalls auf der Berechnung des absoluten durchschnittlichen Faltungsfehlers (AAFE) und des mittleren quadratischen Fehlers (RMSE). AAFE ist ein nützlicher Parameter, um eine Über- oder Unterschätzung des Modells zu beurteilen, Werte näher an 1 weisen auf eine größere Ähnlichkeit mit beobachteten Werten hin. RMSE berechnet den Fehler zwischen dem vorhergesagten Wert und dem beobachteten Wert. RMSE ist besonders empfindlich gegenüber Ausreißern und Werte näher an Null weisen auf eine zuverlässige Vorhersage hin. Es wurde davon ausgegangen, dass das Modell qualifiziert ist, wenn die simulierten Werte innerhalb des 2-fachen der gemeldeten Mittelwerte lagen, AAFE < 2 und RMSE < 1 gemäß der Konvention für den Ansatz. Eine Dosisanpassung zur Überwindung der Wirkung von RIF auf ATV/r wurde unter Berücksichtigung verfügbarer Formulierungen simuliert, wobei insgesamt eine ATV-Exposition erreicht werden sollte, die mit etablierten Regimen vergleichbar ist (z. 300/100 mg q.d) ohne RIF.

Diese Studie zielt daher darauf ab, den Steady-State der PBPK-modellierten angepassten Dosen von ATV zu bewerten, die in verschiedenen Dosen bei HIV-1-infizierten Erwachsenen unter Zweitlinientherapie mit unterdrückter Viruslast verabreicht wurden, um die am besten geeignete Dosis zur gleichzeitigen Anwendung mit RIF zu bestimmen. Die Studie wird die ATV/r-Ausgangskonzentrationen bei Teilnehmern bewerten, die viele Monate mit diesem Wirkstoff behandelt wurden, und dann die Auswirkungen der Zugabe von RIF bewerten, bevor ATV/r mit der vollen modellierten Dosis (300/100 zweimal täglich) bewertet wird ein letzter Schritt, um die Auswirkungen erhöhter RIF-Dosen zu berücksichtigen (von der Standarddosis von 600 mg einmal täglich auf 1200 mg einmal täglich).