HIV-1 바이러스 부하가 억제된 2차 ART 요법에서 HIV 양성 성인에게 리팜피신과 함께 투여된 아타자나비르의 약동학을 결정하기 위한 용량 증량 연구 (DERIVE)

배경 및 정당성

HIV와 결핵 모두 현재 사용 가능한 약물을 사용하여 성공적으로 관리할 수 있으며 후자는 치료할 수 있습니다. 그러나 RIF와 bPI 사이의 유해한 약물-약물 상호작용(DDI)으로 인해 두 종류의 약물이 모두 필요한 사람에게 두 가지 조건을 동시에 관리하는 데 어려움이 있습니다. RIF는 PI 약물을 비롯한 여러 작용제를 대사하여 이들의 생체이용률을 감소시키는 간 효소 시토크롬 P450(CYP) 34A의 강력한 유도제입니다. 대체 리파마이신인 리파부틴은 ​​bPI가 있는 DDI가 적고 이러한 상황에서 RIF에 대한 더 나은 대안일 수 있지만, 그 비용, 독성 및 공동 제형 제제의 부족으로 인해 특히 LRS에서 덜 지속 가능한 옵션이 됩니다.

2008년에 발표된 데이터는 건강한 지원자 사이에서 RIF로 DDI 효과를 극복하기 위해 더 높은 조정 용량의 LPV/r을 사용했을 때 부작용 발생률이 높았지만, 2012년 데이터는 조정 용량의 LPV/r co로 치료받은 HIV 감염 성인 중 - RIF 기반 결핵 치료와 함께 투여한 결과 약물이 심각한 부작용 없이 내약성이 우수한 것으로 나타났습니다. 가장 큰 차이점은 2012년 연구는 RIF를 받은 건강한 지원자를 대상으로 한 2008년 연구와 달리 PI 용량 증량을 겪은 등록 시점에 이미 정상 용량의 LPV/r 및 RIF를 복용한 HIV 감염 환자들 사이에서 수행되었고 곧 보상을 허용하기 위한 단계적 단계 없이 짧은 연속으로 LPV/r의 정상 용량보다 높은 용량 이후. LPV와 유사하게, ATV는 약물 대사 효소 시토크롬 P450(CYP) 34A에 대한 RIF의 유도 효과에 의해 영향을 받아 RIF와 함께 표준 용량으로 병용 투여될 때 생체이용률을 치료 수준 이하로 크게 감소시킵니다.

ATV/r과 RIF 간의 상호 작용을 탐구하는 여러 연구에서 LPV/r 및 RIF 경험과 유사한 결론에 도달했습니다. 건강한 지원자를 대상으로 RIF를 먼저 투여한 다음 제안된 용량 증량과 함께 표준 용량으로 ATV/r을 먼저 투여한 연구가 다음과 같은 경우 중단되었습니다. 처음 3명의 참가자는 간독성이 발생했습니다. RIF를 먼저 주는 사전 유도가 이 문제를 일으킬 수 있다는 점에 주목했습니다. 이 주장은 참가자가 RIF를 추가하기 전에 ATV/r을 처음 제공받았고 간독성이 발생하지 않은 Burger와 동료가 수행한 연구에 의해 뒷받침됩니다. 해당 연구에서 평가된 용량 증량은 상호 작용을 극복하기에 불충분했지만 추가 평가가 안전하고 적절하다고 결론지었습니다. 유사하게, Acosta와 동료들은 강화되지 않은 ATV 증가가 RIF와 함께 투여하기에 안전하지만 DDI를 극복하기 위해서는 더 높은 용량이 필요하다고 결론지었습니다. HIV에 감염된 개인에서 이 상호작용을 평가한 연구는 아직 없습니다.

현재 이용 가능한 모든 PI는 혈청 아미노트랜스퍼라제 수치의 일시적이고 일반적으로 무증상 상승과 관련이 있으며 ATV는 간접 및 총 빌리루빈 농도의 경증에서 중등도 상승과 관련이 있다는 점은 주목할 만합니다. 연구된 모든 PI는 임상적으로 명백한 급성 간 손상의 드문 원인입니다. 프로테아제 억제제는 구조적 유사성이 거의 없는 이종 분자이며, 대부분은 펩타이드와 유사하고 바이러스 프로테아제에 의해 절단되는 짧은 펩타이드와 유사합니다. 이러한 이유로 간 독성의 패턴은 이 계열의 약물 간에 다를 수 있습니다.

리팜피신과 병용한 bPI 리토나비르 부스팅 다루나비르(DRV/r)의 용량 증가를 평가하려는 최근 연구는 IDSMB의 조언에 따라 시험을 중단해야 하는 간독성 비율을 초래했습니다(CROI 2019 Abstract 81). 이 임상시험 참가자는 LPV/r 치료에 안정적이었고 임상시험을 위해 DRV/r로 전환되었습니다. 간 효소의 변화는 초기에 분명해졌으며 부분적으로 환자에게 투여된 bPI의 변화로 인한 것일 수 있습니다.

RIF와 함께 LPV/r, ATV/r 또는 DRV/r을 조사한 이전 연구를 고려하여 위 단락에 자세히 설명된 이유로, 우리는 이미 치료에 안정적인 건강한 HIV 감염 환자의 연구 모집단을 선택했습니다. ATV/r의 표준 투여량을 사용하고 ATV/r과 관련하여 균형을 이룰 때 RIF를 도입할 사람. 2주 기간 동안 RIF와 함께 표준 용량의 ATV/r을 계속 사용하면 bPI 용량을 증량하기 전에 추가 균형이 확립될 수 있습니다. 안전 수혈에 대한 빈번한 모니터링이 수행되더라도 이러한 고려 사항 모두 간독성의 가능성을 줄일 수 있습니다.

RIF는 또한 DTG의 생체이용률에 영향을 주지만 표준 1일 1회 용량과 달리 DTG를 1일 2회 투여함으로써 효과적으로 극복됩니다. DTG의 증가된 용량은 간 독성과 관련된 우려와 관련이 없습니다.

VirTUAL 컨소시엄의 일환으로 PBPK(physiologically-Based Pharmacokinetic) 모델링이 리버풀 대학에서 수행되어 bPI 및 RIF DDI를 특성화했습니다. 투약 전략은 표준 용량 RIF로 제공된 ATV의 가장 적절한 용량을 예측하기 위해 본 시험에서 사용될 ATV 용량을 알려주는 bPI와 RIF 사이의 DDI를 극복하기 위해 식별/예측되었습니다. 이 연구에서 ATV/r을 RIF와 함께 투여할 때 ATV/r 300/100mg 1일 1회에서 300/100mg 1일 2회로 용량을 늘리면 충분한 혈장 농도를 달성할 것으로 예측됩니다. 이 예측에 사용된 PBPK 모델은 ATV/r 및 RIF의 분포를 뒷받침하는 분자 및 생리학적 프로세스의 수학적 설명을 고려하여 개발되었습니다. 실험 및 임상 데이터는 MATLAB 및 Simbiology를 사용하여 개발되고 국제 지침에 따라 검증된 계산 프레임워크에 통합되었습니다.

단계 I 효소 및 수송체 발현에 대한 RIF 유도 전위, 흡수 수송체에 대한 RIF 억제 효과 및 CYP3A4에 대한 RTV 억제 효과는 모두 DDI의 시뮬레이션을 위해 수학적으로 설명되었습니다. PBPK 모델은 CYP3A4 프로브(midazolam) 및 ATV ± RTV 단독(400mg q.d 비부스팅, 300/100 mg q.d 부스트) 또는 이전에 설명한 RIF와 조합하여 사용할 수 있는 임상 데이터를 고려하여 검증되었습니다. 자격은 적절한 경우 절대 평균 폴드 오차(AAFE) 및 평균 제곱근 오차(RMSE)의 계산을 기반으로 합니다. AAFE는 모델의 과대 또는 과소 예측을 평가하는 데 유용한 매개변수이며, 값이 1에 가까울수록 관찰된 값과 더 가까운 유사성을 나타냅니다. RMSE는 예측값과 관측값 사이의 오차를 계산합니다. RMSE는 이상값에 특히 민감하며 0에 가까운 값은 신뢰할 수 있는 예측을 나타냅니다. 시뮬레이션된 값이 보고된 평균 값의 2배 이내인 경우 접근 방식에 대한 규칙에 따라 AAFE <2 및 RMSE <1인 경우 모델이 적합하다고 가정했습니다. ATV/r에 대한 RIF의 영향을 극복하기 위한 용량 조정은 확립된 요법(예: 300/100mg q.d) RIF 없음.

따라서 이 연구는 RIF와 동시에 사용할 가장 적절한 용량을 결정하기 위해 바이러스 부하가 억제된 2차 요법에서 HIV-1 감염 성인에게 다른 용량으로 제공된 ATV의 PBPK 모델링 조정 용량의 정상 상태를 평가하는 것을 목표로 합니다. 이 연구는 수개월 동안 이 제제로 치료받은 참가자의 기준 ATV/r 농도를 평가한 다음 RIF 추가의 영향을 평가한 다음 전체 모델링 용량(300/100 1일 2회)에서 ATV/r을 평가합니다. RIF 용량 증가의 영향을 고려하는 마지막 단계(표준 용량인 600mg 1일 1회에서 1200mg 1일 1회).