Badanie zwiększania dawki w celu określenia farmakokinetyki atazanawiru podawanego z ryfampicyną dorosłym zakażonym wirusem HIV w schemacie drugiej linii ART z supresją miana wirusa HIV-1 (DERIVE)

Tło i uzasadnienie

Zarówno HIV, jak i gruźlicę można z powodzeniem leczyć za pomocą obecnie dostępnych leków, przy czym te ostatnie są uleczalne. Jednak ze względu na szkodliwe interakcje lek-lek (DDI) między RIF a bPI, jednoczesne leczenie tych dwóch stanów u osób, które potrzebują obu klas leków, jest wyzwaniem. RIF jest silnym induktorem wątrobowego enzymu cytochromu P450 (CYP) 34A, który metabolizuje kilka czynników, w tym leki PI, zmniejszając w ten sposób ich biodostępność. Podczas gdy ryfabutyna, alternatywna ryfamycyna, wiąże się z mniejszą ilością DDI z bPI i być może jest lepszą alternatywą dla RIF w takich okolicznościach, jej koszt, toksyczność i brak preparatów współtworzonych sprawiają, że jest to mniej prawdopodobna trwała opcja, zwłaszcza w LRS.

Chociaż dane opublikowane w 2008 roku wykazały dużą częstość występowania zdarzeń niepożądanych, gdy wyższe dawki dostosowane LPV/r były stosowane w celu przezwyciężenia efektu DDI za pomocą RIF wśród zdrowych ochotników, dane z 2012 roku wśród dorosłych zakażonych wirusem HIV leczonych dostosowanymi dawkami LPV/r co -podawany z leczeniem gruźlicy opartym na RIF wykazało, że lek był dobrze tolerowany bez znaczących działań niepożądanych. Główna różnica polega na tym, że badanie z 2012 roku przeprowadzono wśród pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy w momencie włączenia do badania otrzymywali już normalne dawki LPV/r i RIF, którzy przeszli eskalację dawki PI, w przeciwieństwie do badania z 2008 roku wśród zdrowych ochotników, którzy otrzymywali RIF i wkrótce po wyższych niż zwykle dawkach LPV/r w krótkich odstępach czasu bez stopniowej fazy umożliwiającej kompensację. Podobnie jak LPV, na ATV wpływa indukujący wpływ RIF na enzym metabolizujący leki, cytochrom P450 (CYP) 34A, przez co znacznie zmniejsza się jego biodostępność do poziomu subterapeutycznego, gdy jest podawany w standardowych dawkach z RIF.

W kilku badaniach oceniających interakcje między ATV/r i RIF wyciągnięto podobne wnioski jak w przypadku LPV/r i RIF: Badanie z udziałem zdrowych ochotników, którym podano najpierw RIF, a następnie najpierw ATV/r w standardowej dawce z proponowanym zwiększeniem dawki, zostało przerwane, gdy pierwszych trzech uczestników rozwinęła hepatotoksyczność. Zauważono, że przyczyną tego problemu mogła być wstępna indukcja podania RIF. Argument ten jest poparty badaniem przeprowadzonym przez Burgera i współpracowników, w którym uczestnikom podano najpierw ATV/r przed dodaniem RIF iw którym nie wystąpiła hepatotoksyczność; w tym badaniu oceniana eskalacja dawki była niewystarczająca, aby przezwyciężyć interakcję, ale stwierdzono, że dalsza ocena była bezpieczna i odpowiednia. Podobnie Acosta i współpracownicy doszli do wniosku, że zwiększenie ATV bez wzmocnienia było bezpieczne w przypadku jednoczesnego podawania z RIF, ale do przezwyciężenia DDI potrzebne są wyższe dawki. Żadne badania nie oceniały jeszcze tej interakcji u osób zakażonych wirusem HIV.

Warto zauważyć, że wszystkie obecnie dostępne PI były związane z przejściowym i zwykle bezobjawowym wzrostem poziomu aminotransferaz w surowicy, a ATV był związany z łagodnym do umiarkowanego wzrostem stężenia bilirubiny pośredniej i całkowitej. Wszystkie badane PI są rzadkimi przyczynami jawnego klinicznie ostrego uszkodzenia wątroby. Inhibitory proteazy są heterogennymi cząsteczkami o niewielkim podobieństwie strukturalnym, z których większość jest podobna do peptydu i przypomina krótki peptyd rozszczepiany przez wirusową proteazę; z tego powodu wzorce toksyczności wątroby będą się różnić między lekami tej klasy.

Niedawne badanie mające na celu ocenę zwiększonej dawki darunawiru wzmocnionego rytonawirem bPI (DRV/r) w skojarzeniu z ryfampicyną skutkowało częstością hepatotoksyczności, co spowodowało konieczność przerwania badania za radą IDSMB (CROI 2019 Streszczenie 81). Ci uczestnicy badania byli stabilni podczas leczenia LPV/r i zostali przeniesieni do DRV/r na potrzeby badania; zmiana aktywności enzymów wątrobowych ujawniła się wcześnie i mogła częściowo wynikać ze zmiany bPI podawanej pacjentowi.

Z powodów wyszczególnionych w powyższych paragrafach, biorąc pod uwagę wcześniejsze badania oceniające LPV/r, ATV/r lub DRV/r w połączeniu z RIF, wybraliśmy badaną populację zdrowych pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy są już stabilni podczas leczenia standardową dawką ATV/r, a komu zostanie wprowadzony RIF w czasie, gdy będą w równowadze pod względem ATV/r. Kontynuacja ATV/r w standardowej dawce wraz z RIF przez okres dwóch tygodni umożliwi dalsze ustalenie równowagi przed zwiększeniem dawki bPI. Oba te czynniki mogą zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia hepatotoksyczności, chociaż przeprowadzane będzie częste monitorowanie bezpieczeństwa krwi.

RIF wpływa również na biodostępność DTG, jednak można to skutecznie przezwyciężyć poprzez podawanie DTG dwa razy dziennie, w przeciwieństwie do standardowej dawki raz dziennie; podwyższona dawka DTG nie była związana z obawami dotyczącymi toksyczności wątroby.

W ramach konsorcjum VirTUAL na Uniwersytecie w Liverpoolu przeprowadzono modelowanie farmakokinetyki opartej na fizjologii (PBPK) w celu scharakteryzowania bPI i RIF DDI. Zidentyfikowano/przewidywano strategie dawkowania w celu przezwyciężenia DDI między bPI i RIF, które określały dawki ATV, które należy zastosować w tym badaniu, aby przewidzieć najbardziej odpowiednią dawkę ATV podawaną ze standardową dawką RIF. Na podstawie tej pracy przewiduje się, że zwiększenie dawki wzmocnionego ATV z ATV/r 300/100 mg raz na dobę do 300/100 mg dwa razy na dobę pozwoli na osiągnięcie wystarczających stężeń w osoczu, gdy ATV/r ma być podawany w skojarzeniu z RIF. Model PBPK wykorzystany do tego przewidywania został opracowany z uwzględnieniem matematycznego opisu procesów molekularnych i fizjologicznych leżących u podstaw rozkładu ATV/r i RIF. Dane eksperymentalne i kliniczne zintegrowano z ramami obliczeniowymi opracowanymi przy użyciu MATLAB i Simbiology oraz zweryfikowano zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi.

Potencjał indukcji RIF na ekspresję enzymów i transporterów fazy I, wpływ hamujący RIF na transportery wychwytu i wpływ hamujący RTV na CYP3A4 zostały opisane matematycznie dla symulacji DDI. Model PBPK zakwalifikowano biorąc pod uwagę dostępne dane kliniczne dla sondy CYP3A4 (midazolam) i samego ATV ± RTV w różnych dawkach (400 mg q.d. bez wzmocnienia, 300/100 mg q.d. wzmocnione) lub w połączeniu z RIF, jak opisano wcześniej. Kwalifikację oparto na obliczeniu bezwzględnego średniego błędu krotności (AAFE) i pierwiastka błędu średniokwadratowego (RMSE), tam gdzie było to właściwe. AAFE jest przydatnym parametrem do oceny przeszacowania lub niedoszacowania modelu, wartości bliższe 1 wskazują na większe podobieństwo z obserwowanymi wartościami. RMSE oblicza błąd między wartością przewidywaną a wartością obserwowaną. RMSE jest szczególnie wrażliwy na wartości odstające, a wartości bliższe zeru wskazują na wiarygodną prognozę. Przyjęto, że model został zakwalifikowany, jeśli symulowane wartości mieściły się w zakresie 2-krotności średnich zgłoszonych wartości, AAFE <2 i RMSE <1 zgodnie z konwencją dla tego podejścia. Dostosowanie dawki w celu przezwyciężenia wpływu RIF na ATV/r symulowano, biorąc pod uwagę dostępne preparaty z ogólnym osiągnięciem ekspozycji na ATV porównywalnej z ustalonymi schematami (np. 300/100 mg qd) bez RIF.

Badanie to ma zatem na celu ocenę stanu stacjonarnego skorygowanych dawek ATV modelowanych przez PBPK, podawanych w różnych dawkach dorosłym zakażonym HIV-1 w terapii drugiego rzutu z supresją miana wirusa, aby określić najbardziej odpowiednią dawkę do stosowania jednocześnie z RIF. Badanie oceni wyjściowe stężenia ATV/r u uczestników, którzy byli leczeni tym środkiem przez wiele miesięcy, a następnie oceni wpływ dodania RIF, przed oceną ATV/r w pełnej modelowanej dawce (300/100 dwa razy dziennie) z ostatni krok do rozważenia wpływu zwiększonych dawek RIF (od standardowego dawkowania 600 mg raz na dobę do 1200 mg raz na dobę).