剂量递增研究以确定阿扎那韦联合利福平对 HIV 阳性成人的药代动力学，采用抑制 HIV-1 病毒载量的二线 ART 方案 (DERIVE)

背景和理由

使用目前可用的药物可以成功控制艾滋病毒和结核病，后者是可以治愈的。 然而，由于 RIF 和 bPI 之间有害的药物相互作用 (DDI)，在需要两类药物的人群中同时管理这两种情况存在挑战。 RIF 是肝酶细胞色素 P450 (CYP) 34A 的强诱导剂，它会代谢包括 PI 药物在内的多种药物，从而降低其生物利用度。 虽然利福布汀（一种替代利福霉素）与 bPI 的 DDI 较少相关，并且在这种情况下可能是 RIF 的更好替代品，但其成本、毒性和缺乏联合制剂使其不太可能成为可持续的选择，尤其是在 LRS 中。

尽管 2008 年公布的数据显示，在健康志愿者中使用更高调整剂量的 LPV/r 来克服 RIF 的 DDI 效应时，不良事件的发生率很高，但 2012 年的数据显示，在接受调整剂量的 LPV/r co 治疗的 HIV 感染成人中-与基于 RIF 的结核病治疗一起使用表明该药物耐受性良好，没有明显的不良事件。 主要区别在于，2012 年的研究是在 HIV 感染患者中进行的，这些患者在入组时已经接受了正常剂量的 LPV/r 和 RIF，他们接受了 PI 剂量递增，这与 2008 年在接受 RIF 并很快接受 RIF 的健康志愿者中进行的研究不同在短时间内连续给予高于正常剂量的 LPV/r 后，没有逐步阶段以允许补偿。 与 LPV 类似，ATV 受 RIF 对药物代谢酶细胞色素 P450 (CYP) 34A 的诱导作用的影响，因此当以标准剂量与 RIF 共同给药时，ATV 的生物利用度显着降低至亚治疗水平。

几项探索 ATV/r 和 RIF 之间相互作用的研究得出了与 LPV/r 和 RIF 的经验相似的结论：一项针对健康志愿者的研究首先给予 RIF，然后首先给予标准剂量的 ATV/r，当前三名参与者出现了肝毒性。 有人指出，首先给予 RIF 的预诱导可能会导致这个问题。 这一论点得到了 Burger 及其同事进行的一项研究的支持，在该研究中，参与者在添加 RIF 之前首先接受了 ATV/r，并且没有发生肝毒性；在该研究中，评估的剂量递增不足以克服相互作用，但得出结论认为进一步评估是安全和适当的。 同样，Acosta 及其同事得出结论，增加未增强的 ATV 与 RIF 联合给药是安全的，但需要更高的剂量才能克服 DDI。 尚无研究评估 HIV 感染者的这种相互作用。

值得注意的是，目前所有可用的 PI 都与血清转氨酶水平的短暂且通常无症状升高有关，而 ATV 与间接胆红素和总胆红素浓度的轻度至中度升高有关。 所有研究的 PI 都是临床上明显的急性肝损伤的罕见原因。 蛋白酶抑制剂是结构相似性不大的异质性分子，大多数是肽样的，类似于被病毒蛋白酶切割的短肽；因此，此类药物的肝毒性模式会有所不同。

最近一项旨在评估增加剂量的 bPI 利托那韦增强型地瑞那韦 (DRV/r) 与利福平联合使用的研究导致了肝毒性发生率，因此根据 IDSMB 的建议不得不停止该试验（CROI 2019 摘要 81）。 这些试验参与者在接受 LPV/r 治疗后一直稳定，并在试验中转为 DRV/r；肝酶的改变在早期就变得很明显，部分原因可能是给患者服用的 bPI 发生了变化。

出于上文段落中详述的原因，并考虑到之前调查 LPV/r、ATV/r 或 DRV/r 与 RIF 结合的研究，我们选择了治疗已经稳定的健康 HIV 感染患者作为研究人群使用标准剂量的 ATV/r，以及将在 ATV/r 达到平衡时引入 RIF 的人。 以标准剂量继续服用 ATV/r 和 RIF 两周，将能够在 bPI 剂量增加之前建立进一步的平衡。 尽管将对安全血液进行频繁监测，但这两种考虑都可能降低肝毒性的可能性。

RIF 也会影响 DTG 的生物利用度，但是，与标准的每日一次剂量相比，每日两次施用 DTG 可有效克服这一点； DTG 剂量升高与肝毒性相关问题无关。

作为 VirTUAL 联盟的一部分，利物浦大学完成了基于生理学的药代动力学 (PBPK) 建模，以表征 bPI 和 RIF DDI。 确定/预测给药策略以克服 bPI 和 RIF 之间的 DDI，该 DDI 告知应在该试验中使用的 ATV 剂量，以预测与标准剂量 RIF 一起给予的最合适的 ATV 剂量。 根据这项工作，预计当 ATV/r 与 RIF 联合给药时，将增强型 ATV 的剂量从 ATV/r 300/100mg 每天一次增加到 300/100mg 每天两次将达到足够的血浆浓度。 用于此预测的 PBPK 模型是考虑到支撑 ATV/r 和 RIF 分布的分子和生理过程的数学描述而开发的。 实验和临床数据被整合到一个使用 MATLAB 和 Simbiology 开发的计算框架中，并按照国际指南进行验证。

RIF 对 I 相酶和转运蛋白表达的诱导潜力、RIF 对摄取转运蛋白的抑制作用和 RTV 对 CYP3A4 的抑制作用都在数学上描述了 DDI 的模拟。 考虑到 CYP3A4 探针（咪达唑仑）和单独使用不同剂量（400mg q.d 未加强，300/100 mg q.d 加强）或如前所述与 RIF 组合的可用临床数据，PBPK 模型是合格的。 鉴定基于绝对平均倍数误差 (AAFE) 和均方根误差 (RMSE) 的计算（如适用）。 AAFE 是评估模型预测过高或过低的有用参数，值越接近 1 表示与观测值越相似。 RMSE 计算预测值和观测值之间的误差。 RMSE 对离群值特别敏感，接近零的值表示预测可靠。 如果模拟值在平均报告值的 2 倍以内，根据该方法的惯例，AAFE <2 且 RMSE <1，则假定该模型是合格的。 模拟剂量调整以克服 RIF 对 ATV/r 的影响，考虑到可用的配方，总体上实现的 ATV 暴露与已建立的方案（例如 300/100mg q.d) 不含 RIF。

因此，本研究旨在评估 PBPK 模拟调整剂量的 ATV 以不同剂量给予二线治疗并抑制病毒载量的 HIV-1 感染成人的稳态，以确定与 RIF 同时使用的最合适剂量。 该研究将评估接受该药物治疗数月的参与者的基线 ATV/r 浓度，然后评估添加 RIF 的影响，然后评估全模拟剂量（300/100 每天两次）的 ATV/r最后一步是考虑增加 RIF 剂量的影响（从标准剂量 600 毫克每天一次增加到 1200 毫克每天一次）。