Graft Acute Kidney Injury: Vitamin B3 zur Erleichterung der renalen Genesung im frühen Leben einer Transplantation (GABRIEL)
Graft Acute Kidney Injury: Vitamin B3 zur Erleichterung der renalen Genesung im frühen Leben einer Transplantation - GABRIEL
Eine verzögerte Transplantatfunktion tritt bei mehr als 20 % der Nierentransplantationen auf. Es handelt sich um eine Episode einer postischämischen akuten Nierenschädigung mit langfristigen Folgen für die Funktion des Allotransplantats. Basierend auf präklinischen Daten und einer klinischen Phase-1-Studie wird die Hypothese aufgestellt, dass ein erworbener Defekt in der NAD+-Biosynthese zu einer verzögerten Transplantatfunktion führt und dass eine Behandlung mit hohen Dosen von Vitamin B3 (Nicotinamid) die frühe Nierentransplantatfunktion verbessern wird.
Daher ist geplant, 204 Nieren-Allotransplantatempfänger unmittelbar vor der Transplantation zu rekrutieren und sie randomisiert entweder einer Placebo- oder einer Nikotinamidbehandlung für 3 Verabreichungen vor der Transplantation, unmittelbar danach und am nächsten Tag zuzuweisen.
Die Wirksamkeit von Nicotinamid zur Förderung der frühen Transplantatfunktion wird durch Vergleich des Kreatinin-Reduktionsverhältnisses zwischen den mit Placebo und den mit Nicotinamid behandelten Gruppen bewertet.
Serum wird vor und 2 Tage nach der Transplantation und Urin 2 Tage und 3 Monate nach der Transplantation gesammelt, um die Beziehung zwischen biologischen Markern der NAD+-Biosynthese und der Wirkung von Nicotinamid auf die frühe Nierentransplantationsfunktion zu untersuchen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Verzögerte Transplantatfunktion (DGF) ist ein häufiges Ereignis bei Nierentransplantationen (bundesweit 20,9 %, wenn alle Arten von Spendern eingeschlossen sind) und beeinträchtigt das Überleben des Transplantats. DGF ist hauptsächlich auf akute tubuläre Nekrose (ATN) zurückzuführen, die durch verschiedene Zyklen renaler Ischämie (kalt und warm) induziert wird. Bis jetzt hat ATN keine spezifische Behandlung. Nicotinamid (NAM), auch bekannt als Vitamin PP oder als Vitamin-B3-Analogon, hat sich kürzlich als wichtige therapeutische Option herausgestellt, um ATN zu verhindern und seine Genesung zu beschleunigen. NAM ermöglicht tatsächlich die Aufrechterhaltung der mitochondrialen Funktion im Zusammenhang mit renaler Ischämie. Beim Menschen hat sich oral verabreichtes NAM (1 und 3 g/Tag für 3 Tage) in einer Phase-I-Studie als wirksam erwiesen und war mit einer um 35 % verringerten Inzidenz von AKI bei 41 Hochrisiko-Herzoperationspatienten verbunden. Es hat ein bekanntes und sehr günstiges Sicherheitsprofil.
Die GABRIEL-Studie zielt darauf ab, ihre vorteilhaften Eigenschaften im spezifischen Kontext von DGF in einer Phase-III-Studie zu testen. Die frühe Nierentransplantatfunktion wird anhand des Kreatinin-Reduktionsverhältnisses zwischen Tag 1 und 2 (CRR2, berechnet nach folgender Formel: CRR2 (%) = ([Cr1-Cr2]×100)/Cr1, wobei Cr1 und Cr2 die sind Morgenserum-Kreatinin am postoperativen Tag 1 bzw. Tag 2.
Die Ziele sind auch:
- Überprüfung des Sicherheitsprofils von NAM (Lebertoxizität und Tacrolimus-Talspiegel zum Nachweis einer Wechselwirkung)
- Bewerten Sie die Wirkung von NAM auf die Rate der verzögerten Transplantatfunktion, die herkömmlicherweise als Notwendigkeit einer Dialyse vor POD7 definiert wird.
- Bewerten Sie die Wirkung von NAM auf die Funktion des Nierentransplantats 3 Monate nach der Transplantation.
- Bewertung der Wirkung von NAM auf die Serum-NAM-Spiegel (Unterschied zwischen NAM bei POD2 und NAM bei Baseline)
- Bewerten Sie die Wirkung von NAM auf die durch Biopsie nachgewiesene Abstoßungsrate innerhalb von drei Monaten nach der Transplantation.
- Messgenauigkeit und positiver Vorhersagewert des Chinolinat/Tryptophan-Verhältnisses im Urin, gemessen früh nach der Transplantation (bei POD2) für CRR2, DGF und Transplantatfunktion, geschätzt durch MDRD nach 3 Monaten.
- Bewerten Sie die Wirkung der NAM-Serumkonzentration zu Studienbeginn auf das DGF-Risikoniveau.
- Kosteneffektivität von NAM nach Transplantation einer Niere eines verstorbenen Spenders.
- Vergleich verschiedener Trenntechniken (LC, HILIC, IC, EC) zur MS-Quantifizierung von uQ/T und Serum-NAM.
Patienten, die zur Transplantation aufgefordert werden, werden eingeschlossen, wenn sie die erforderlichen Kriterien erfüllen. Nach Einschluss und gemäß Randomisierung erhält der Patient die erste Behandlungsdosis (1 g NAM oder Placebo, V0) unmittelbar vor der Operation zum Zeitpunkt der Induktion der Immunsuppression. Die zweite Dosis wird dem Patienten unmittelbar nach dem Aufwachraum (POD1) und die dritte Dosis 24 Stunden danach (POD2) verabreicht. NAM-Verabreichungen liegen nicht weniger als 8 und nicht mehr als 26 Stunden auseinander. Die biologischen Proben und anamnestischen Gegenstände werden bei den festgelegten Besuchen zwischen 6 und 10 Uhr gesammelt.
Ein Fragebogen zur Lebensqualität EQ5D wird vom Patienten bei V0 nach der Aufnahme und vor der Transplantation ausgefüllt; und andere EQ5D-Fragebögen werden bei POD7 und dem letzten Studienbesuch M3 ausgefüllt.
Es wird erwartet, dass diese Studie über die Wirkung von NAM auf die frühe Transplantatfunktion informieren und dazu beitragen wird, seinen potenziellen Platz in der Behandlung einer Untergruppe, wenn nicht aller Nierentransplantationspatienten, zu definieren.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 3
Kontakte und Standorte
Studienorte
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-
Paris, Frankreich, 75013
- Department of Renal Transplantation - Hospital Pitié Salpétrière
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter ≥18 Jahre,
- Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung (ESRD), die eine Dialyse benötigen (Hämodialyse oder Peritonealdialyse),
- Nierentransplantation bei verstorbenem Spender (Hirntod oder Herztod Maastricht 3),
- Zugehörigkeit zur französischen Sozialversicherung (ausgenommen "AME"),
- Schriftliche Einverständniserklärung
Ausschlusskriterien:
- Präventive Transplantation,
- Schwangerschaft,
- Lebererkrankung, definiert durch die Notwendigkeit einer spezialisierten Nachsorge durch einen Hepatologen oder durch erhöhte Leberenzyme > 3N (ALAT, gammaGT) am Tag der Transplantation,
- Transplantation mehrerer Organe,
- Überempfindlichkeit gegen Nicotinamid oder einen der sonstigen Bestandteile,
- Teilnahme an einer anderen interventionellen Studie (RIPH1),
- Patient unter Rechtsschutzmaßnahme (Vormundschaft oder Pflegschaft) und Patient unter Freiheitsentzug.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Doppelt
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Placebo-Komparator: Placebo
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3 g Placebo oral (1 g unmittelbar vor der Transplantation, dann unmittelbar nach der Transplantation nach dem Aufwachraum und 1 g 24 Stunden später)
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Experimental: Nicotinamid
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3 g Nikotinamid oral (1 g unmittelbar vor der Transplantation, dann sofort 1 g nach der Transplantation nach dem Aufwachraum und 1 g 24 Stunden später)
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Wirksamkeit von 3 oral verabreichten Dosen NAM mit 1 g/Dosis unmittelbar vor der Transplantation und während der ersten 2 postoperativen Tage der Nierentransplantation im Vergleich zu Placebo auf die frühe Transplantatfunktion, bewertet durch CRR2.
Zeitfenster: Postoperativer Tag 2
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Der primäre Endpunkt basiert auf dem Kreatinin-Reduktionsverhältnis zwischen Tag 1 und 2 (CRR2, berechnet nach der folgenden Formel: CRR2 (%) = ([Cr1-Cr2]×100)/Cr1, wobei Cr1 und Cr2 das morgendliche Serumkreatinin sind postoperativer Tag 1 bzw. Tag 2.
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Postoperativer Tag 2
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Bewerten Sie die Wirkung von NAM auf die Rate der verzögerten Transplantatfunktion, die herkömmlicherweise als Notwendigkeit einer Dialyse vor POD7 definiert wird
Zeitfenster: Postoperativer Tag 7
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DGF-Rate (Delayed Graft Function), definiert durch die Notwendigkeit mindestens einer Dialyse zwischen Transplantation und POD7
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Postoperativer Tag 7
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Bewerten Sie die Wirkung von NAM auf die Funktion des Nierentransplantats 3 Monate nach der Transplantation
Zeitfenster: 3 Monate nach Transplantation
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Korrelation zwischen CRR2 und :
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3 Monate nach Transplantation
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Bewertung der Wirkung von NAM auf die Serum-NAM-Spiegel (Unterschied zwischen NAM bei POD2 und NAM bei Baseline)
Zeitfenster: Postoperativer Tag 2
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Vergleich der Variation der NAM-Konzentration vom Ausgangswert bis zum POD2.
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Postoperativer Tag 2
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Bewerten Sie die Wirkung von NAM auf die durch Biopsie nachgewiesene Abstoßungsrate innerhalb von drei Monaten nach der Transplantation.
Zeitfenster: 3 Monate nach Transplantation
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Anteil der Patienten mit mindestens einer durch Biopsie nachgewiesenen Abstoßungsepisode (T-Zell- oder Antikörper-vermittelt) gemäß den Klassifizierungskriterien von Banff aus dem Jahr 2017 (48) innerhalb von 3 Monaten nach der Transplantation
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3 Monate nach Transplantation
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Messgenauigkeit und positiver Vorhersagewert des Chinolinat/Tryptophan-Verhältnisses im Urin, gemessen früh nach der Transplantation (bei POD2) für CRR2, DGF und Transplantatfunktion, geschätzt durch MDRD nach 3 Monaten
Zeitfenster: Postoperativer Tag 2
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Quinolinat/Tryptophan-Verhältnis im Urin, gemessen durch Massenspektrometrie bei POD2, wo wir einen Anstieg bei Patienten mit DGF erwarten, und auch bei M3, um die Reversibilität der Stoffwechselanomalien zu bestimmen.
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Postoperativer Tag 2
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Bewerten Sie die Wirkung der NAM-Serumkonzentration zu Studienbeginn auf das DGF-Risikoniveau
Zeitfenster: 3 Monate nach Transplantation
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Serumkonzentration von NAM zu Studienbeginn (vor der NAM-Dosis vor der Transplantation), gemessen durch Massenspektrometrie
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3 Monate nach Transplantation
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Kosteneffektivität und Kostennutzen von NAM nach Transplantation einer Niere von einem verstorbenen Spender
Zeitfenster: Grundlinie
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Inkrementelles Kosten-Nutzen-Verhältnis von NAM im Vergleich zu Placebo, gemessen durch die Differenz der Gesundheitskosten dividiert durch die Differenz in der Rate der 3-Monats-Nierenereignisse, definiert als Abstoßung, Pyelonephritis und Obstruktion, und inkrementelle Kosten-Nutzen-Analyse unter Verwendung von qualitätsbereinigten Lebensjahren
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Grundlinie
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Überprüfen Sie das Sicherheitsprofil von NAM (Lebertoxizität und Tacrolimus-Talspiegel, um eine Wechselwirkung festzustellen).
Zeitfenster: Postoperativer Tag 7
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Anteil der Patienten mit mindestens einem Anstieg der ALAT-Konzentrationen > 2 N zwischen V0 und POD7 (bei hochdosierter NAM-Behandlung wurde eine leichte und reversible Lebertoxizität beschrieben); und Anteil der Patienten mit unzureichend hohen Tacrolimus-Talspiegeln (> 20 ng/ml) bei POD2 und POD7.
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Postoperativer Tag 7
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Vergleich verschiedener Trenntechniken (LC, HILIC, IC, EC) zur MS-Quantifizierung von uQ/T und Serum-NAM
Zeitfenster: Ausgangswert, POD2 und 3 Monate nach der Transplantation
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Reproduzierbarkeit der Quantifizierung des Quinolinat/Tryptophan-Verhältnisses im Urin und der Serumkonzentration von NAM, gemessen durch Massenspektrometrie
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Ausgangswert, POD2 und 3 Monate nach der Transplantation
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Pierre GALICHON, Doctor, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Pathologische Prozesse
- Nierenerkrankungen
- Urologische Erkrankungen
- Niereninsuffizienz
- Weibliche Urogenitalerkrankungen
- Weibliche Urogenitalerkrankungen und Schwangerschaftskomplikationen
- Urogenitale Erkrankungen
- Männliche Urogenitalerkrankungen
- Akute Nierenschädigung
- Verzögerte Graft-Funktion
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Vasodilatator-Wirkstoffe
- Antimetaboliten
- Mikronährstoffe
- Hypolipidämische Mittel
- Lipidregulierende Mittel
- Vitamine
- Vitamin B-Komplex
- Nicotinsäuren
- Niacinamid
- Niacin
Andere Studien-ID-Nummern
- APHP200036
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Beschreibung des IPD-Plans
Sammlung biologischer Proben:
Während der Studie werden Serum bei V0 und POD2 sowie Urin bei POD2 und M3 in drei Teile aufgeteilt und bei -80 °C oder -20 °C gelagert. Aliquots werden in Trockeneis an das Biologische Ressourcenzentrum im Pitié-Salpêtrière-Krankenhaus (CRB-PSL) geschickt.
- 1 Aliquot jedes Besuchs (Basislinie, POD2 und M3) wird zur Analyse für die Studie gesendet
- Die letzten Aliquots werden an UMRS1155-INSERM – Maladies Rénales Fréquentes et Rares: des Mécanismes Moléculaires à la Médecine Personnalisée (4 rue de la Chine 75020 Paris) geschickt, wo alle Studienproben unter der Aufsicht von zentral bei -80 °C gelagert werden Pr. Pierre Galichon in einer Sammlung biologischer Proben zur weiteren Analyse, die für die Untersuchung der funktionellen Wiederherstellung des Nierentransplantats angesichts der Fortschritte in der Wissenschaft nützlich sein kann, vorausgesetzt, der Teilnehmer ist darüber informiert und erhebt keine Einwände dagegen, wie im Informationsschreiben/Einverständnisformular angegeben. Die gesamte Konservierungsdauer darf 5 Jahre nicht überschreiten.
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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