Lesione renale acuta del trapianto: vitamina B3 per facilitare il recupero renale nella prima infanzia di un trapianto (GABRIEL)
Danno renale acuto da trapianto: vitamina B3 per facilitare il recupero renale nei primi anni di vita di un trapianto - GABRIEL
La funzione ritardata del trapianto si verifica in oltre il 20% dei trapianti di rene. Si tratta di un episodio di danno renale acuto post-ischemico con conseguenze a lungo termine sulla funzionalità dell'allotrapianto. Sulla base dei dati preclinici e di uno studio clinico di stadio 1, l'ipotesi è che un difetto acquisito nella biosintesi del NAD+ sia determinante nella funzione ritardata dell'innesto e che un trattamento con alte dosi di vitamina B3 (nicotinamide) migliorerà la funzione precoce dell'innesto renale.
Pertanto, si prevede di reclutare 204 destinatari di allotrapianto di rene immediatamente prima del trapianto e di randomizzarli al trattamento con placebo o nicotinamide per 3 somministrazioni prima del trapianto, immediatamente dopo e il giorno successivo.
L'efficacia della nicotinamide per favorire la funzione precoce del trapianto sarà valutata confrontando il rapporto di riduzione della creatinina tra il placebo e i gruppi trattati con nicotinamide.
Il siero sarà raccolto prima e 2 giorni dopo il trapianto e l'urina 2 giorni e 3 mesi dopo il trapianto per studiare la relazione tra i marcatori biologici della biosintesi del NAD+ e l'effetto della nicotinamide sulla funzione precoce del trapianto renale.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La funzione ritardata del trapianto (DGF) è un evento frequente nel trapianto di rene (a livello nazionale, 20,9% se si includono tutti i tipi di donatori) ed è dannosa per la sopravvivenza del trapianto. La DGF è principalmente dovuta alla necrosi tubulare acuta (ATN), indotta da diversi cicli di ischemia renale (fredda e calda). Fino ad ora, ATN non ha un trattamento specifico. La nicotinamide (NAM), nota anche come vitamina PP o analogo della vitamina B3, è recentemente emersa come un'importante opzione terapeutica per prevenire l'ATN e accelerarne il recupero. La NAM consente effettivamente di mantenere la funzione mitocondriale nel contesto dell'ischemia renale. Nell'uomo, la NAM somministrata per via orale (1 e 3 g/giorno per 3 giorni) si è dimostrata efficace in uno studio di fase I ed è stata associata a una riduzione del 35% dell'incidenza di AKI in 41 pazienti cardiochirurgici ad alto rischio. Ha un profilo di sicurezza ben noto e molto favorevole.
Lo studio GABRIEL mira a testare le sue proprietà benefiche nel contesto specifico del DGF nello studio di fase III. La funzionalità precoce del trapianto renale sarà valutata sul rapporto di riduzione della creatinina tra i giorni 1 e 2 (CRR2, calcolato con la seguente formula: CRR2 (%) = ([Cr1-Cr2]×100)/Cr1, dove Cr1 e Cr2 sono i creatinina sierica mattutina rispettivamente il giorno 1 e il giorno 2 post-operatori.
Gli obiettivi sono anche quelli di:
- Verificare il profilo di sicurezza di NAM (tossicità epatica e livelli minimi di tacrolimus per rilevare un'interazione)
- Valutare l'effetto della NAM sul tasso di funzione del trapianto ritardata definita convenzionalmente come la necessità di dialisi prima della POD7.
- Valutare l'effetto della NAM sulla funzione del trapianto renale 3 mesi dopo il trapianto.
- Valutare l'effetto della NAM sui livelli sierici di NAM (differenza tra NAM al POD2 e NAM al basale)
- Valutare l'effetto della NAM sul tasso di rigetto comprovato dalla biopsia entro tre mesi dal trapianto.
- Precisione della misurazione e valore predittivo positivo del rapporto chinolinato/triptofano urinario misurato subito dopo il trapianto (a POD2) per CRR2, DGF e funzione dell'innesto stimata mediante MDRD a 3 mesi.
- Valutare l'effetto della concentrazione sierica di NAM al basale sul livello di rischio di DGF.
- Rapporto costo-efficacia della NAM dopo trapianto di rene da donatore deceduto.
- Confronto di diverse tecniche di separazione (LC, HILIC, IC, EC) per la quantificazione MS di uQ/T e NAM sierica.
I pazienti chiamati per il trapianto saranno inclusi se soddisfano i criteri richiesti. Dopo l'inclusione e in base alla randomizzazione, il paziente riceverà la prima dose di trattamento (1 g NAM o placebo, V0) immediatamente prima dell'intervento chirurgico, al momento dell'induzione dell'immunosoppressione. La seconda dose verrà somministrata al paziente immediatamente dopo la sala risveglio (POD1) e la terza dose 24 ore dopo (POD2). Le somministrazioni NAM saranno distanziate non meno di 8 e non più di 26 ore. I campioni biologici e gli articoli anamnestici saranno raccolti tra le 6 e le 10 del mattino nelle visite prestabilite.
Un questionario sulla qualità della vita EQ5D sarà completato dal paziente a V0 dopo l'inclusione e prima del trapianto; e altri I questionari EQ5D saranno completati al POD7 e all'ultima visita di studio M3.
Si prevede che questo studio informerà sull'effetto della NAM sulla funzione precoce del trapianto e aiuterà a definire il suo ruolo potenziale nella gestione di un sottogruppo se non di tutti i pazienti sottoposti a trapianto di rene.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
-
Paris, Francia, 75013
- Department of Renal Transplantation - Hospital Pitié Salpétrière
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età ≥18 anni,
- Pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che richiedono dialisi (emodialisi o dialisi peritoneale),
- Trapianto di rene con donatore deceduto (morte cerebrale o morte cardiaca Maastricht 3),
- Affiliazione alla previdenza sociale francese ("AME" escluso),
- Consenso informato scritto
Criteri di esclusione:
- trapianto preventivo,
- Gravidanza,
- Malattia epatica definita dalla necessità di un follow-up specializzato da parte di un epatologo o da enzimi epatici elevati > 3N (ALAT, gammaGT) il giorno del trapianto,
- Trapianto di più organi,
- Ipersensibilità alla nicotinamide o ad uno degli eccipienti,
- Partecipazione ad un altro studio interventistico (RIPH1),
- Paziente sottoposto a misura di tutela legale (tutela o curatela) e paziente privato della libertà.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
|
Comparatore placebo: Placebo
|
3 g di placebo per via orale (1 g immediatamente prima del trapianto, poi immediatamente 1 g dopo il trapianto dopo la sala di risveglio e 1 g 24 ore dopo)
|
|
Sperimentale: Nicotinammide
|
3 g di nicotinamide per via orale (1 g immediatamente prima del trapianto, poi immediatamente 1 g dopo il trapianto dopo la sala di risveglio e 1 g 24 ore dopo)
Altri nomi:
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Efficacia di 3 dosi di NAM somministrate per via orale a 1 g/dose immediatamente prima del trapianto e durante i primi 2 giorni post-operatori del trapianto renale rispetto al placebo, sulla funzione precoce del trapianto, valutata mediante CRR2.
Lasso di tempo: Giorno post-operatorio 2
|
L'endpoint primario si basa sul rapporto di riduzione della creatinina tra i giorni 1 e 2 (CRR2, calcolato con la seguente formula: CRR2 (%) = ([Cr1-Cr2]×100)/Cr1, dove Cr1 e Cr2 sono la creatinina sierica mattutina rispettivamente il giorno 1 e il giorno 2 post-operatori.
|
Giorno post-operatorio 2
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Valutare l'effetto della NAM sul tasso di funzione del trapianto ritardata definita convenzionalmente come la necessità di dialisi prima della POD7
Lasso di tempo: Giorno post-operatorio 7
|
Tasso di DGF (Delayed Graft Function), come definito dalla necessità di almeno una dialisi tra attecchimento e POD7
|
Giorno post-operatorio 7
|
|
Valutare l'effetto della NAM sulla funzione del trapianto renale 3 mesi dopo il trapianto
Lasso di tempo: 3 mesi dopo il trapianto
|
Correlazione tra CRR2 e :
|
3 mesi dopo il trapianto
|
|
Valutare l'effetto della NAM sui livelli sierici di NAM (differenza tra NAM al POD2 e NAM al basale)
Lasso di tempo: Giorno post-operatorio 2
|
Confronto della variazione della concentrazione di NAM dal basale al POD2.
|
Giorno post-operatorio 2
|
|
Valutare l'effetto della NAM sul tasso di rigetto comprovato dalla biopsia entro tre mesi dal trapianto.
Lasso di tempo: 3 mesi dopo il trapianto
|
Proporzione di pazienti con almeno un episodio di rigetto comprovato da biopsia (mediato da linfociti T o anticorpi) secondo i criteri di classificazione di Banff del 2017 (48) entro 3 mesi dal trapianto
|
3 mesi dopo il trapianto
|
|
Precisione della misurazione e valore predittivo positivo del rapporto urinario chinolinato/triptofano misurato subito dopo il trapianto (a POD2) per CRR2, DGF e funzione del trapianto stimata mediante MDRD a 3 mesi
Lasso di tempo: Giorno post-operatorio 2
|
Rapporto urinario chinolinato/triptofano misurato mediante spettrometria di massa a POD2 dove ci aspettiamo un aumento nei pazienti con DGF e anche a M3, per determinare la reversibilità delle anomalie metaboliche.
|
Giorno post-operatorio 2
|
|
Valutare l'effetto della concentrazione sierica di NAM al basale sul livello di rischio di DGF
Lasso di tempo: 3 mesi dopo il trapianto
|
Concentrazione sierica di NAM al basale (prima della dose di NAM pre-trapianto), misurata mediante spettrometria di massa
|
3 mesi dopo il trapianto
|
|
Efficacia in termini di costi e utilità in termini di costi della NAM dopo il trapianto di un rene da un donatore deceduto
Lasso di tempo: Linea di base
|
Rapporto costo-efficacia incrementale di NAM rispetto al placebo, misurato dalla differenza dei costi dell'assistenza sanitaria divisa per la differenza nel tasso di eventi renali a 3 mesi definiti come rigetto, pielonefrite e ostruzione e analisi dell'utilità dei costi incrementali utilizzando gli anni di vita aggiustati per la qualità
|
Linea di base
|
|
Verificare il profilo di sicurezza del NAM (tossicità epatica e livelli minimi di tacrolimus per rilevare un'interazione)
Lasso di tempo: Giorno 7 postoperatorio
|
Proporzione di pazienti con almeno un aumento delle concentrazioni di ALAT > 2N tra V0 e POD7 (è stata descritta tossicità epatica lieve e reversibile con il trattamento con NAM ad alte dosi; e percentuale di pazienti con livelli minimi di tacrolimus inadeguatamente elevati (> 20 ng/mL) a POD2 e POD7.
|
Giorno 7 postoperatorio
|
|
Confronto tra diverse tecniche di separazione (LC, HILIC, IC, EC) per la quantificazione MS di uQ/T e NAM sierica
Lasso di tempo: Basale, POD2 e 3 mesi dopo il trapianto
|
Riproducibilità della quantificazione del rapporto chinolinato/triptofano urinario e della concentrazione sierica di NAM, misurata mediante spettrometria di massa
|
Basale, POD2 e 3 mesi dopo il trapianto
|
Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Pierre GALICHON, Doctor, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Processi patologici
- Malattie renali
- Malattie urologiche
- Insufficienza renale
- Malattie urogenitali femminili
- Malattie urogenitali femminili e complicanze della gravidanza
- Malattie urogenitali
- Malattie urogenitali maschili
- Danno renale acuto
- Funzione dell'innesto ritardata
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti vasodilatatori
- Antimetaboliti
- Micronutrienti
- Agenti ipolipidemizzanti
- Agenti regolatori dei lipidi
- Vitamine
- Complesso di vitamina B
- Acidi nicotinici
- Niacinammide
- Niacina
Altri numeri di identificazione dello studio
- APHP200036
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Raccolta campioni biologici:
Durante lo studio, il siero a V0 e POD2 e l'urina a POD2 e M3 verranno suddivisi in tre parti e conservati a -80°C o -20°C. Le aliquote verranno inviate in ghiaccio secco al Centro di risorse biologiche dell'ospedale Pitié-Salpêtrière (CRB-PSL).
- 1 aliquota di ciascuna visita (baseline, POD2 e M3) verrà inviata per l'analisi per lo studio
- Le ultime aliquote saranno inviate a UMRS1155-INSERM - Maladies Rénales Fréquentes et Rares: des Mécanismes Moléculaires à la Médecine Personnalisée (4 rue de la Chine 75020 Parigi) dove tutti i campioni di studio saranno conservati centralmente a -80°C sotto la supervisione di Il prof. Pierre Galichon in una raccolta di campioni biologici per ulteriori analisi che potrebbero essere utili per lo studio del recupero funzionale del trapianto renale alla luce dei progressi delle conoscenze scientifiche, a condizione che il partecipante sia informato e non si opponga, come indicato nella nota informativa/modulo di consenso. Il periodo complessivo di conservazione non poteva superare i 5 anni.
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .