Eine Studie zu CyBorD (Cyclophosphamid, Bortezomib, Dexamethason) plus Daratumumab bei Menschen mit monoklonaler Gammopathie von renaler Bedeutung (MGRS)

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien für eine Gipsnephropathie im Zusammenhang mit MM:

• Die Probanden müssen eine bestätigte Diagnose von NDMM gemäß den Standard-IMWG-Kriterien haben

• Die Probanden müssen an einer messbaren Krankheit leiden, d. h. sie erfüllen mindestens eines der folgenden Kriterien ≤ 14 Tage vor der Registrierung:

  • Eine Konzentration an monoklonalem Immunglobulin (M-Protein) bei der Serumproteinelektrophorese (SPEP) von ≥ 0,5 g/dl.
  • Messbare Sekretion der leichten Kette im Urin durch quantitative Analyse mittels Urinproteinelektrophorese (UPEP) von ≥ 200 mg/24 Stunden.
  • Beteiligter Serumspiegel der freien Leichtkette (FLC) ≥ 10 mg/dL, vorausgesetzt, das Serum-FLC-Verhältnis ist abnormal.
• Die eGFR muss <40 ml/min/1,73 m2 betragen
• Bei den Probanden muss eine histologisch bestätigte Diagnose einer monoklonalen Gammopathie-assoziierten CN durch Nierenbiopsie vorliegen ODER wenn keine Nierenbiopsie verfügbar ist, ein Prozentsatz der Albuminausscheidung im Urin (%UAE) < 25 % UND FLC > 50 mg/dl

Einschlusskriterien für andere MGRS-assoziierte Nierenerkrankungen

• Histologisch bestätigte Diagnose einer MGRS-assoziierten Nierenerkrankung durch Nierenbiopsie
• Vorliegen einer monoklonalen Gammopathie durch Serumproteinelektrophorese, Immunfixierung oder Test auf freie Leichtketten
• Nachweis einer Plasmazelldyskrasie durch Knochenmarkbiopsie, der die klonale Plasmazellpopulation bestätigt
• eGFR <40 ml/min/1,73 m2 oder 24-Stunden-Urin-Gesamtprotein > 1 g

Einschlusskriterien sowohl für Gipsnephropathie im Zusammenhang mit MM als auch für andere MGRS-assoziierte Nierenerkrankungen

• Die Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Registrierung ≥ 18 Jahre alt sein.
• Die Probanden müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 ≤ 14 Tage vor der Registrierung haben.
• Keine Hinweise auf eine eindeutige kürzliche nephrotoxische Exposition (NSAIDs, Röntgenkontrast …)
• Kein Nachweis einer obstruktiven Nephropathie im Ultraschall

• Die Probanden müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung über ausreichende hämatologische Laborwerte verfügen, die wie folgt definiert sind:

  • Neutrophile ≥ 1,0 × 10^9 /L (Patienten dürfen nicht innerhalb einer Woche nach dem Screening G-CSF oder GM-CSF oder innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening Pegfilgrastim erhalten haben, um die Eignung zu erfüllen).
  • Blutplättchen ≥ 100 × 10^9 /L für den Einlauf und 75 × 10^9 /L für Phase II (Hinweis: Die Unterstützung von Blutplättchen ist nicht gestattet, um den Teilnehmern dabei zu helfen, die Zulassungskriterien zu erfüllen.)
  • Hämoglobin ≥ 7,5 g/dl ohne vorherige Transfusion roter Blutkörperchen (RBC) innerhalb von 7 Tagen vor dem Labortest; Die Verwendung von rekombinantem humanem Erythropoetin ist zulässig.

• Die Probanden müssen ≤ 14 Tage vor der Registrierung über ausreichende Laborwerte der Leberfunktion verfügen:

  • Aspartataminotransferase (AST), alkalische Phosphatase (AP) oder Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × die Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, außer bei Patienten mit erhöhtem Gesamtbilirubin in der Vorgeschichte, wie z. B. bei Morbus Gilbert.
  • Hepatischer Child-Pugh-Score bei schlechterem A (Patienten sind für den Phase-2-Teil berechtigt, aber nicht für die Run-in-Phase der Studie).

• Weibliche Patienten müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Seien Sie mindestens 1 Jahr postmenopausal. Vor dem Registrierungsbesuch ODER
  • Seien Sie chirurgisch steril, ODER
  • Wenn Sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zwei wirksame Verhütungsmethoden gleichzeitig anzuwenden
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person im Einklang steht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden). Wenn die Patientin weiblich und im gebärfähigen Alter ist, muss sie < 14 Tage vor der Registrierung einen negativen Serum-Beta-Test auf humanes Choriongonadotropin (β-HCG) haben und einer laufenden Schwangerschaftstestung im Verlauf der Studie zustimmen.

• Männliche Patienten müssen einer der folgenden Bedingungen zustimmen, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert sind (d. h. im Status nach der Vasektomie).

  • Praktizieren Sie während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption
  • Praktizieren Sie echte Abstinenz, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Postovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung).
• Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Studienabläufe und Forschungsabläufe einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• MGRS im Zusammenhang mit anderen Krankheiten als Plasmazelldyskrasie (z. B. CLL, B-Zell-Neoplasma, Waldenström-Makroglobulinämie…)
• Plasmazellleukämie, AL-Amyloidose oder POEMS-Syndrom.
• Behandlung mit früheren Medikamenten, die auf die Plasmazelldyskrasie abzielen.
• Behandlung mit vorherigen oder gleichzeitigen Prüfpräparaten zur Behandlung der Plasmazelldyskrasie.
• Patientinnen, die stillen oder während des Screening-Zeitraums einen positiven Serumschwangerschaftstest haben.
• Größere Operation ≤ 14 Tage vor der Anmeldung.
• Fokale Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie zur symptomatischen Behandlung, jedoch nicht bei messbarem extramedullärem Plasmozytom.
• Krankheitsbedingte Beteiligung des Zentralnervensystems.
• Der Proband leidet an einer unkontrollierten, erheblichen interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, einer anhaltenden oder aktiven Infektion.

• Klinisch bedeutsame Herzerkrankungen, einschließlich:

  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung oder instabile oder unkontrollierte Krankheit/Zustand im Zusammenhang mit der Herzfunktion oder Beeinträchtigung der Herzfunktion (z. B. instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz, Klasse III–IV der New York Heart Association)
  • Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
• Jede schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte.
• Bekannte Allergie gegen eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffs.
• Gleichzeitige Malignität mit Ausnahme von behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ und Prostata-CA mit geringem Risiko, die ohne Behandlung überwacht werden.
• Periphere Neuropathie Grad 2 oder höher bei klinischer Untersuchung während des Screening-Zeitraums.
• Chemotherapie ≤ 14 Tage nach der Registrierung.
• Exposition gegenüber einem Prüfpräparat (einschließlich Prüfimpfstoff) oder einem invasiven Prüfgerät für jede Indikation innerhalb von 4 Wochen oder 5 pharmakokinetischen Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Patienten mit bekannter chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit einem forcierten Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) < 50 % des vorhergesagten Normalwerts; mittelschweres oder schweres anhaltendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre. Beachten Sie, dass bei Teilnehmern mit COPD-Verdacht ein FEV1-Test erforderlich ist und dass Teilnehmer ausgeschlossen werden müssen, wenn FEV1 <50 % des vorhergesagten Normalwerts beträgt
• Mittelschweres oder schweres anhaltendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre oder unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifizierung. Bitte beachten Sie, dass Teilnehmer teilnehmen dürfen, die derzeit an kontrolliertem intermittierendem Asthma oder kontrolliertem leichtem persistierendem Asthma leiden.
• Patienten, bei denen eine Kontraindikation für die Verwendung irgendeiner Form von Antikoagulations- oder Thrombozytenaggregationshemmern besteht.
• Die Verwendung starker CYP3A4- und CYP1A2-Induktoren oder -Inhibitoren ist während der Behandlung von Patienten im Rahmen dieser Studie nicht zulässig.
• Patienten mit hepatischem Child-Pugh-Score B und C. Bitte beachten Sie, dass Patienten mit hepatischem Child-Pugh-Score A von der Einlaufphase der Studie ausgeschlossen sind

• Patient ist:

  • Bekannte Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV) und Personen, die seropositiv für HIV sind.
  • Seropositiv für Hepatitis B (definiert durch einen positiven Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]). Personen mit abgeklungener Infektion (d. h. Personen, die HBsAg-negativ, aber positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Kernantigen [Anti-HBc] und/oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [Anti-HBs] sind) müssen mittels Echtzeit-Polymerasekette gescreent werden Reaktionsmessung (PCR) der DNA-Spiegel des Hepatitis-B-Virus (HBV). Wer PCR-positiv ist, wird ausgeschlossen. AUSNAHME: Personen mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hinweisen (Anti-HBs-Positivität als einziger serologischer Marker) UND einer bekannten Vorgeschichte einer früheren HBV-Impfung, müssen nicht mittels PCR auf HBV-DNA getestet werden.
  • Seropositiv für Hepatitis C (außer bei anhaltender virologischer Reaktion [SVR], definiert als Avirämie mindestens 12 Wochen nach Abschluss der antiviralen Therapie).
  • Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienwirkstoffs.
  • Plasmapherese innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.