Studie CyBorD (cyklofosfamid, bortezomib, dexamethason) plus daratumumab u lidí s monoklonální gamapatií renální signifikance (MGRS)

Kritéria pro zařazení:

Kritéria pro zařazení pro sádrovou nefropatii spojenou s MM:

• Subjekty musí mít potvrzenou diagnózu NDMM podle standardních kritérií IMWG

• Subjekty musí mít měřitelné onemocnění definované jako splňující alespoň 1 z následujících kritérií ≤ 14 dní před registrací:

  • Koncentrace monoklonálního imunoglobulinu (M-protein) při elektroforéze sérových proteinů (SPEP) ≥ 0,5 g/dl.
  • Měřitelná sekrece lehkého řetězce močí kvantitativní analýzou pomocí elektroforézy bílkovin v moči (UPEP) ≥ 200 mg/24 hodin.
  • Zahrnuje hladinu volného lehkého řetězce v séru (FLC) ≥ 10 mg/dl za předpokladu, že poměr FLC v séru je abnormální.
• eGFR musí být <40 ml/min/1,73 m2
• Subjekty musí mít histologicky potvrzenou diagnózu monoklonální gamapatie spojené s CN biopsií ledvin NEBO Pokud není k dispozici biopsie ledvin, procento vylučování albuminu močí (%UAE) < 25 % A FLC > 50 mg/dl

Kritéria pro zařazení pro další onemocnění ledvin související s MGRS

• Histologicky potvrzená diagnóza renálního onemocnění spojeného s MGRS biopsií ledviny
• Přítomnost monoklonální gamapatie elektroforézou sérových proteinů, imunofixací nebo testem volného lehkého řetězce
• Důkaz dyskrazie plazmatických buněk biopsií kostní dřeně potvrzující klonální populaci plazmatických buněk
• eGFR <40 ml/min/1,73 m2 nebo celková bílkovina v moči za 24 hodin > 1 g

Kritéria pro zařazení jak pro sádrovou nefropatii spojenou s MM, tak pro další onemocnění ledvin související s MGRS

• Subjektům musí být v době registrace ≥ 18 let.
• Subjekty musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2 ≤ 14 dní před registrací.
• Žádný důkaz o jednoznačné nedávné nefrotoxické expozici (NSAID, radiokontrast…)
• Ultrazvuk neprokázal obstrukční nefropatii

• Subjekty musí mít odpovídající hematologické laboratorní hodnoty do 14 dnů před registrací definované následovně:

  • Neutrofily ≥ 1,0 × 10^9 /l (Pacienti nemohli dostat G-CSF nebo GM-CSF do 1 týdne od screeningu nebo pegfilgrastim do 2 týdnů od screeningu, aby splnili způsobilost).
  • Krevní destičky ≥ 100 × 10^9 /l pro záběh a 75 × 10^9 /l pro fázi II (Poznámka: Podpora krevních destiček není povolena, aby pomohla účastníkům splnit kritéria způsobilosti).
  • hemoglobin ≥ 7,5 g/dl bez předchozí transfuze červených krvinek [RBC] během 7 dnů před laboratorním testem; použití rekombinantního lidského erytropoetinu je povoleno.

• Subjekty musí mít adekvátní laboratorní hodnoty jaterních funkcí ≤ 14 dní před registrací:

  • Aspartátaminotransferáza (AST), alkalická fosfatáza (AP) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × horní hranice normy (ULN)
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN s výjimkou pacientů s anamnézou zvýšeného celkového bilirubinu, jako je Gilbertův syndrom.
  • Jaterní Child-Pugh skóre horší A (pacienti jsou způsobilí pro část fáze 2, ale ne pro zaváděcí období studie).

• Pacientky budou muset splňovat následující kritéria:

  • Být postmenopauzální alespoň 1 rok Před registrační návštěvou, NEBO
  • Být chirurgicky sterilní, NEBO
  • Pokud jste ve fertilním věku, souhlaste s praktikováním 2 účinných metod antikoncepce současně, a to od podpisu informovaného souhlasu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce). Pokud je pacientka žena a je ve fertilním věku, musí mít negativní test na beta lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v séru < 14 dní před registrací a musí souhlasit s pokračujícím těhotenským testem v průběhu studie.

• Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí souhlasit s jedním z následujících

  • Praktikujte účinnou bariérovou antikoncepci během celého studijního období léčby a 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO
  • Praktikujte skutečnou abstinenci, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce).
• Subjekty musí mít ochotu a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, studijní postupy a výzkumné postupy.

Kritéria vyloučení:

• MGRS spojená s onemocněními jinými než dyskrazie plazmatických buněk (např. CLL, novotvar B-buněk, Waldenstromova makroglobulinémie…)
• Plasmacelulární leukémie, AL amyloidóza nebo POEMS syndrom.
• Léčba předchozími léky zaměřenými na dyskrazii plazmatických buněk.
• Léčba předchozími nebo souběžnými zkoumanými látkami zaměřenými na dyskrazii plazmatických buněk.
• Pacientky, které kojí nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu.
• Velký chirurgický zákrok ≤ 14 dní před registrací.
• Fokální radiační terapie během 14 dnů před registrací s výjimkou paliativní radioterapie pro symptomatickou léčbu, ale ne u měřitelného extramedulárního plazmocytomu.
• Postižení centrálního nervového systému související s onemocněním.
• Subjekt má nekontrolované významné interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce.

• Klinicky významné onemocnění srdce, včetně:

  • Infarkt myokardu během 6 měsíců před randomizací nebo nestabilní nebo nekontrolované onemocnění/stav související se srdeční funkcí nebo postižení srdeční funkce (např. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, třída III-IV New York Heart Association)
  • Nekontrolovaná srdeční arytmie
• Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu.
• Známá alergie na kterýkoli ze studovaných léků, jejich analogy nebo pomocné látky v různých formulacích jakéhokoli činidla.
• Souběžná malignita s výjimkou léčeného nemelanomového karcinomu kůže, karcinomu děložního hrdla in situ a nízkorizikového CA prostaty monitorovaného bez léčby.
• Periferní neuropatie 2. nebo vyššího stupně při klinickém vyšetření během období screeningu.
• Chemoterapie ≤ 14 dní od registrace.
• Expozice zkoušenému léčivu (včetně zkoušené vakcíny) nebo invazivnímu zkoušenému zdravotnickému prostředku pro jakoukoli indikaci do 4 týdnů nebo 5 farmakokinetických poločasů, podle toho, co je delší.
• Pacienti se známou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) < 50 % předpokládané normy; středně těžké nebo těžké přetrvávající astma během posledních 2 let. Mějte na paměti, že testování FEV1 je vyžadováno u účastníků s podezřením na CHOPN a účastníci musí být vyloučeni, pokud je FEV1 < 50 % předpokládané normální hodnoty.
• Středně těžké nebo těžké perzistující astma během posledních 2 let nebo nekontrolované astma jakékoli klasifikace. Všimněte si, že účastníci, kteří v současnosti mají kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma, se mohou zúčastnit.
• Pacienti, kteří mají kontraindikaci k použití jakékoli formy antikoagulačních nebo protidestičkových látek.
• Během léčby pacientů v této studii nebude povoleno použití silných induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 a CYP1A2.
• Pacienti s jaterním Child-Pugh skóre B a C. Upozorňujeme, že pacienti s jaterním Child-Pugh skóre A jsou vyloučeni ze zaváděcího období studie

• Pacient je:

  • Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) a ti, kteří jsou séropozitivní na HIV.
  • Séropozitivní na hepatitidu B (definovaná pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]). Jedinci s vyřešenou infekcí (tj. jedinci, kteří jsou HBsAg negativní, ale pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] a/nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [anti-HBs]) musí být vyšetřeni pomocí polymerázového řetězce v reálném čase reakce (PCR) měření hladin DNA viru hepatitidy B (HBV). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni. VÝJIMKA: Jedinci se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HBV (pozitivita anti-HBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou předchozího očkování proti HBV nemusí být testováni na HBV DNA pomocí PCR.
  • Séropozitivní na hepatitidu C (s výjimkou setrvalé virologické odpovědi [SVR], definované jako avirémie alespoň 12 týdnů po dokončení antivirové terapie).
  • Vakcinace živými atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po prvním podání studijní látky.
  • Plazmaferéza do 28 dnů před randomizací.