Исследование CyBorD (циклофосфамид, бортезомиб, дексаметазон) плюс даратумумаб у людей с моноклональной гаммапатией почечной значимости (MGRS)

Критерии включения:

Критерии включения гипсовой нефропатии, ассоциированной с ММ:

• Субъекты должны иметь подтвержденный диагноз NDMM в соответствии со стандартными критериями IMWG.

• Субъекты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как соответствие хотя бы одному из следующих критериев за ≤ 14 дней до регистрации:

  • Концентрация моноклонального иммуноглобулина (М-белка) при электрофорезе белков сыворотки (SPEP) ≥ 0,5 г/дл.
  • Измеримая секреция легких цепей мочи количественным анализом с использованием электрофореза белков мочи (UPEP) ≥ 200 мг/24 часа.
  • Уровень вовлеченных свободных легких цепей в сыворотке (FLC) ≥ 10 мг/дл, при условии, что соотношение FLC в сыворотке является аномальным.
• рСКФ должна быть <40 мл/мин/1,73 м2.
• Субъекты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз моноклональной гаммапатии, связанной с ХН с помощью биопсии почки ИЛИ, если биопсия почки недоступна, процент экскреции альбумина с мочой (%UAE) < 25 % И FLC > 50 мг/дл

Критерии включения других заболеваний почек, связанных с MGRS.

• Гистологически подтвержденный диагноз заболевания почек, связанного с MGRS, биопсией почки.
• Наличие моноклональной гаммапатии по данным электрофореза белков сыворотки, иммунофиксации или анализа свободных легких цепей.
• Доказательства дискразии плазматических клеток по данным биопсии костного мозга, подтверждающие клональную популяцию плазматических клеток
• рСКФ <40 мл/мин/1,73 м2 или общий белок суточной мочи > 1 г

Критерии включения как гипсовой нефропатии, связанной с ММ, так и других заболеваний почек, связанных с MGRS.

• На момент регистрации субъектам должно быть ≥ 18 лет.
• Субъекты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2 ≤ 14 дней до регистрации.
• Нет данных о явном недавнем нефротоксическом воздействии (НПВП, рентгеноконтрастное вещество…)
• Никаких признаков обструктивной нефропатии по данным УЗИ нет.

• Субъекты должны иметь адекватные гематологические лабораторные показатели в течение 14 дней до регистрации, определяемые следующим:

  • Нейтрофилы ≥ 1,0 × 10^9 /л (пациенты не могут получать G-CSF или GM-CSF в течение 1 недели после скрининга или пегфилграстим в течение 2 недель после скрининга для соответствия критериям).
  • Тромбоциты ≥ 100 × 10^9 /л для вводного периода и 75 × 10^9 /л для фазы II (Примечание: поддержка тромбоцитов не разрешена, чтобы помочь участникам соответствовать критериям отбора).
  • гемоглобин ≥ 7,5 г/дл без предварительного переливания эритроцитов [RBC] в течение 7 дней до лабораторного исследования; Разрешено использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина.

• Субъекты должны иметь адекватные лабораторные показатели функции печени за ≤ 14 дней до регистрации:

  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (АР) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × верхняя граница нормы (ВГН)
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН, за исключением пациентов с повышенным общим билирубином в анамнезе, например, у Гилберта.
  • Оценка печени по шкале Чайлд-Пью хуже А (пациенты имеют право на участие во второй фазе, но не на промежуточном периоде исследования).

• Пациенты женского пола должны соответствовать следующим критериям:

  • Быть в постменопаузе в течение как минимум 1 года. До регистрационного визита ИЛИ
  • Быть хирургически стерильным, ИЛИ
  • Если у вас есть детородный потенциал, согласитесь применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно с момента подписания формы информированного согласия до 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, если это соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарное, овуляционное, симптотермальное, постовуляционное методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции). Если пациентка - женщина и имеет детородный потенциал, она должна иметь отрицательный результат теста на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в сыворотке крови менее чем за 14 дней до регистрации и дать согласие на постоянное тестирование на беременность в ходе исследования.

• Пациенты мужского пола, даже если они прошли хирургическую стерилизацию (т. е. статус после вазэктомии), должны согласиться на одно из следующих условий:

  • Практикуйте эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
  • Практикуйте истинное воздержание, когда оно соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарное, овуляционное, симптотермальное, постовуляционное методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции).
• Субъекты должны иметь желание и способность соблюдать запланированные посещения, план лечения, лабораторные тесты, процедуры исследования и процедуры исследования.

Критерий исключения:

• MGRS, связанный с заболеваниями, отличными от дискразии плазматических клеток (например, ХЛЛ, В-клеточное новообразование, макроглобулинемия Вальденстрема…)
• Плазмоклеточный лейкоз, AL-амилоидоз или синдром POEMS.
• Лечение предшествующими препаратами, направленное на дискразию плазматических клеток.
• Лечение предшествующими или одновременными исследуемыми препаратами, направленное на дискразию плазматических клеток.
• Пациентки женского пола, кормящие грудью или имеющие положительный сывороточный тест на беременность в период скрининга.
• Масштабная операция ≤ 14 дней до регистрации.
• Фокальная лучевая терапия в течение 14 дней до постановки на учет, за исключением паллиативной лучевой терапии для симптоматического лечения, но не при измеримой экстрамедуллярной плазмоцитоме.
• Поражение центральной нервной системы, связанное с заболеванием.
• У субъекта имеется неконтролируемое серьезное интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию.

• Клинически значимые заболевания сердца, в том числе:

  • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до рандомизации или нестабильное или неконтролируемое заболевание/состояние, связанное с сердечной функцией или нарушением функции сердца (например, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, класс III-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Неконтролируемая сердечная аритмия
• Любое серьезное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения по настоящему протоколу.
• Известная аллергия на любой из исследуемых препаратов, их аналоги или вспомогательные вещества в различных формах любого препарата.
• Сопутствующие злокачественные новообразования, за исключением леченного немеланомного рака кожи, рака шейки матки in situ и рака предстательной железы низкого риска, контролируемого без лечения.
• Периферическая нейропатия 2 степени или выше при клиническом обследовании в период скрининга.
• Химиотерапия ≤ 14 дней с момента регистрации.
• Воздействие исследуемого препарата (включая исследуемую вакцину) или инвазивного исследуемого медицинского устройства по любому показанию в течение 4 недель или 5 фармакокинетических периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше.
• Пациенты с известной хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) <50% от прогнозируемого нормального; персистирующая астма средней или тяжелой степени в течение последних 2 лет. Обратите внимание, что тестирование ОФВ1 требуется для участников с подозрением на ХОБЛ, и участники должны быть исключены, если ОФВ1 составляет <50% от прогнозируемого нормального значения.
• Умеренная или тяжелая персистирующая астма в течение последних 2 лет или неконтролируемая астма любой классификации. Обратите внимание, что к участию допускаются участники, у которых в настоящее время имеется контролируемая интермиттирующая астма или контролируемая легкая персистирующая астма.
• Пациенты, имеющие противопоказания к применению любой формы антикоагулянтов или антиагрегантов.
• Использование сильных индукторов или ингибиторов CYP3A4 и CYP1A2 не допускается во время лечения пациентов в рамках этого исследования.
• Пациенты с печеночной оценкой B и C по шкале Чайлд-Пью. Обратите внимание, что пациенты с печеночной оценкой по шкале Чайлд-Пью A исключены из начального периода исследования.

• Пациент:

  • Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и тех, кто серопозитивен к ВИЧ.
  • Серопозитивный к гепатиту В (определяется по положительному результату теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]). Субъекты с разрешенной инфекцией (т. е. субъекты, у которых HBsAg-отрицательный, но положительный на антитела к коровому антигену гепатита В [анти-HBc] и/или антитела к поверхностному антигену гепатита В [анти-HBs]) должны пройти скрининг с использованием полимеразной цепи в реальном времени. реакция (ПЦР) измерение уровней ДНК вируса гепатита В (HBV). Те, у кого ПЦР-положительный результат, будут исключены. ИСКЛЮЧЕНИЕ: Субъекты с серологическими данными, указывающими на вакцинацию против ВГВ (анти-HBs-положительный результат в качестве единственного серологического маркера) И известной историей предшествующей вакцинации против ВГВ, не нуждаются в тестировании на ДНК ВГВ с помощью ПЦР.
  • Серопозитивный по гепатиту С (за исключением случаев устойчивого вирусологического ответа [УВО], определяемого как авиремия, по крайней мере, через 12 недель после завершения противовирусной терапии).
  • Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после первого введения исследуемого препарата.
  • Плазмаферез в течение 28 дней до рандомизации.