Eine Studie über Naxitamab, einen Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem, Weichteil- oder Anti-GD2-Immuntherapie-refraktärem Neuroblastom (NICE)
Eine Phase-II-Single-Center-Studie mit Naxitamab, dem Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF und Ifosfamid-Carboplatin-Etoposid) für Patienten mit rezidiviertem refraktärem, Weichteil- oder Anti-GD2-Immuntherapie-refraktärem Neuroblastom
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Der monoklonale Anti-GD2-Antikörper Naxitamab (auch bekannt als hu3F8) in Kombination mit dem Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) befindet sich derzeit in der Zulassungsstudie der Phase 3 für die Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastom-Patienten mit primärer oder sekundärer refraktärer osteomedullärer Erkrankung.
Eine Untergruppe von Patienten mit einer hochriskanten, resistenten Erkrankung, d. h. einem rezidivierten oder refraktären Neuroblastom mit Weichteilbeteiligung, gemessen anhand von 123I-MIBG, 18F-FDG avid oder messbaren CT/MRT-Tumoren außerhalb des Knochenmarks, oder einer Erkrankung, die gegenüber Naxitamab refraktär ist in Kombination mit GM-CSF zeigte signifikante Ansprechraten auf eine Chemoimmuntherapie-Kombination aus Naxitamab, GM-CSF, Irinotecan und Temozolomid (HITS-Hu3F8, Irinotecan, Temozolomid und Sargramostim) (NCT03189706). Die Behandlung erfolgt ambulant und zu den Toxizitäten, die bei I/T zu erwarten sind (Myelosuppression und Durchfall), sowie Schmerzen und Bluthochdruck, die bei Naxitamab zu erwarten sind. In dieser Studie traten keine weiteren Toxizitäten größer als Grad 2 auf (n=46). Frühe Reaktionen, die nach 2 Zyklen beurteilt wurden, wurden bei 18 (39 %) Patienten dokumentiert und waren hier vollständig (n = 9), teilweise (n = 8) und gemischt (n = 1) und 13 Patienten hatten eine stabile Erkrankung. Ansprechen wurden in den Untergruppen refraktärer (3/7; 43 %) und fortschreitender Erkrankung (15/39; 38 %) bei Patienten erzielt, die zuvor I/T (12/34; 35 %) und/oder Anti-GD2-MoAb erhalten hatten (14/36; 39 %) und in Weichgewebe (6/22; 27 %) MIBG-affine Skelettstellen (20/36; 56 %) und in der Knochenmarkhistologie (9/12; 75 %). Obwohl ermutigend, sind neue Strategien zur weiteren Behandlung resistenter Krankheiten erforderlich.
Eine hochdosierte Kombination aus Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid (ICE) wirkt gegen Neuroblastome ohne Kreuzresistenz zu weit verbreiteten Chemotherapieschemata.
Durch „Compassionate Use“ wurden 4 Patienten mit Krankheitsprogression oder refraktärer Erkrankung nach HITS-Therapie weiter mit zwei Zyklen einer Kombination aus Naxitamab, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF) und Ifosfamid/Carboplatin/Etoposid (NICE) behandelt. . Der erste Patient zeigte eine vollständige Reaktion.
Zu den Toxizitäten gehörten G2-verlängerte Aplasie und G3-Hypertonie, die beide von den Chemotherapeutika und hu3F8 erwartet werden. Bei einem Patienten kam es nach den beiden Zyklen zu einer Progression und die anderen beiden zeigten gemäß den überarbeiteten INRC-Kriterien (2017) eine stabile Erkrankung.
In dieser formellen Studie werden wir untersuchen, ob die Kombination von Naxitamab und GM-CSF mit ICE einen synergistischen Behandlungseffekt bei rezidivierter oder refraktärer Erkrankung hat. Die Sicherheit und Wirksamkeit von NICE (Naxitamab, Ifosfamid/Carboplatin/Etoposid) bei Patienten, die mit der HITS-Chemoimmuntherapie keine vollständige Remission erreicht haben, werden bewertet.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Barcelona
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Esplugues De Llobregat, Barcelona, Spanien, 08950
- Hospital Sant Joan de Deu
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Kind
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Diagnose von NB gemäß INRC
- Histopathologie der Tumorbiopsie oder
- BM-Aspiration oder Biopsie, die histologisch auf NB hinweist, plus hohe Katecholamin-Metabolitenspiegel im Blut oder Urin oder MYCN-Amplifikation, oder
- FDG, MIBG avide Läsion(en)
Hochrisiko-NB im Sinne einer der folgenden Definitionen:
- Stufe 4 mit MYCN-Amplifikation
- Stadium 4 ohne MYC-Amplifikation >1,5 Jahre alt
- Stufe 3 mit MYCN-Amplifikation
Rezidiviertes/refraktäres Neuroblastom mit
- Hinweise auf eine Weichteilerkrankung oder
- Fortschreitende Erkrankung/unvollständiges Ansprechen/Rückfall nach vorheriger Behandlung mit Naxitamab plus GM-CSF
- Eine vorherige Behandlung mit Maus und hu3F8 ist zulässig
- Eine vorherige Behandlung mit Irinotecan oder Temozolomid oder ICE ist zulässig
- Auswertbare (mikroskopische Markmetastasierung, erhöhte Tumormarker, positive MIBG- oder PET-Scans) oder messbare (CT, MRT) Erkrankung, dokumentiert nach Abschluss der vorherigen systemischen Therapie
- Alter ≥18 Monate
Akzeptabler hämatologischer Status definiert als:
- Hämoglobin ≥8 g/dl (5,0 mmol/l)
- Anzahl weißer Blutkörperchen ≥1000/μL
- ANC ≥500/μL
- Thrombozytenzahl ≥50.000/μL
Akzeptable Leberfunktion definiert als:
- ALT und AST ≤5-fache ULN
- Bilirubin ≤1,5 x ULN
Akzeptable Nierenfunktion definiert als:
A. eGFR >60 ml/min/1,73 m2 berechnet nach der 2009 überarbeiteten Bed-Schwartz-Gleichung
- Schriftliche Einverständniserklärung des/der Erziehungsberechtigten und/oder des Patienten gemäß den örtlichen Vorschriften. Kinder müssen gemäß den örtlichen Vorschriften ihre Einwilligung erteilen (ab 12 Jahren).
Ausschlusskriterien:
- Bestehende schwere Organfunktionsstörung > Grad 2, mit Ausnahme von Hörverlust und hämatologischer Toxizität (definiert als Unterdrückung aller Leukozyten-, Erythrozyten- und Blutplättchen-Subtypen).
- Aktive lebensbedrohliche Infektion.
- Schwangere oder stillende Frauen.
- Unfähigkeit, Protokollanforderungen, einschließlich genetischer Studien, einzuhalten.
- Vorgeschichte einer Allergie gegen GM-CSF ≥ G4 (CTCAE) oder kein Ansprechen auf die Behandlung.
- ANC < 500/ul.
- Thrombozytenzahl <50.000/ul.
- Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Neuroblastom mit ausschließlich Knochenmark-/Knochenbeteiligung. Nur Patienten mit B/BM-Kompartimenterkrankung, die eine fortschreitende Erkrankung/ein unvollständiges Ansprechen/einen Rückfall auf eine vorherige Behandlung mit Naxitamab plus GM-CSF zeigen, können in Frage kommen (Einschlusskriterium Nr. 3).
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Arm 1
Die Behandlung umfasst zwei HITS-Zyklen: hu3F8, Irinotecan, Temozolomid und GM-CSF. Irinotecan und Temozolomid werden 5 Tage lang verabreicht, hu3F8 und GM-CSF an bestimmten Tagen. Anschließend werden 5 Zyklen Naxitamab + GM-CSF verabreicht. Patienten ohne Reaktion erhalten NICE: hu3F8, GM-CSF, Carboplatin, Ifosfamid und Etoposid für 4 Zyklen. Patienten mit vollständigem Ansprechen (CR) wechseln zur Naxitamab-Konsolidierung (5 Zyklen). Dies beinhaltet GM-CSF vorher und nachher und hu3F8 an den Tagen 1, 3 und 5. Diejenigen mit weniger als CR durchlaufen zwei weitere NICE-Zyklen, die nach dem vierten ausgewertet werden. Mangelnde Reaktion führt zum Ausschluss aus der Studie. |
Vier Dosen hu3F8, jeweils fünf Dosen Irinotecan und Temozolomid und fünf Dosen GM-CSF.
Irinotecan 50 mg/m2/Tag IV wird vom 1. bis 5. Tag gleichzeitig mit Temozolomid 150 mg/m2/Tag oral verabreicht.
Hu3F8 2,25 mg/kg IV wird an den Tagen 2, 4, 9 und 11 verabreicht.
GM-CSF 250 µg/m2/Tag SC wird an den Tagen 7–11 verabreicht
Patienten, die nach 2 oder 4 Zyklen HITS eine CR erreichen, wechseln zu 5 Zyklen Naxitamab + GM-CSF.
Patienten, die kein objektives Ansprechen (CR/PR) zeigen, erhalten NICE innerhalb von 3 Wochen nach der letzten Dosis.
Jeder NICE-Zyklus besteht aus vier Dosen hu3F8, fünf Dosen GM-CSF, einer Dosis Carboplatin und jeweils drei Dosen Ifosfamid und Etoposid (Tabelle 2).
Hu3F8 2,25 mg/kg IV wird an den Tagen 2, 4, 9 und 11 verabreicht.
GM-CSF 250 µg/m2/Tag SC wird an den Tagen 7–11 verabreicht.
Ifosfamid 1,5 g/m2/Tag IV wird vom 1. bis 3. Tag gleichzeitig mit Etoposid 100 mg/m2/Tag IV verabreicht.
Carboplatin 400 mg/m2/Tag IV wird am ersten Tag verabreicht
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Anzahl der Teilnehmer mit schwerwiegenden und nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: 14 Monate nach ICF-Unterzeichnung
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Die Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung wird anhand von Art, Häufigkeit, Schwere, Zeitpunkt, Schwere und Zusammenhang der gemeldeten Nebenwirkungen, körperlichen Untersuchungen und Labortests bestimmt.
Die Toxizität wird vom NCI CTCA E v 5.0 bewertet und tabellarisch aufgeführt
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14 Monate nach ICF-Unterzeichnung
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Bestes Gesamtansprechen (am Ende der HITS-Behandlung)
Zeitfenster: Vom ersten Tag der HITS-Behandlung bis zum Abschluss der HITS-Behandlung (39 Tage).
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Das beste Gesamtansprechen ist definiert als das beste seit Beginn der Studienbehandlung aufgezeichnete Ansprechen
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Vom ersten Tag der HITS-Behandlung bis zum Abschluss der HITS-Behandlung (39 Tage).
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Bestes Gesamtansprechen bei vollständiger Remission (CR) (am Ende der HITS-Behandlung)
Zeitfenster: Vom ersten Tag der HITS-Behandlung bis zum Abschluss der HITS-Behandlung (39 Tage).
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Die Anzahl und der Anteil der Patienten mit CR als bestem Gesamtansprechen am Ende der HITS-Behandlung
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Vom ersten Tag der HITS-Behandlung bis zum Abschluss der HITS-Behandlung (39 Tage).
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Objektive Ansprechrate (am Ende der HITS-Behandlung)
Zeitfenster: Vom ersten Tag der HITS-Behandlung bis zum Abschluss der HITS-Behandlung (39 Tage).
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Die objektive Ansprechrate ist definiert als der Anteil der Patienten mit dem besten Gesamtansprechen von CR (vollständiges Ansprechen) oder PR (teilweises Ansprechen).
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Vom ersten Tag der HITS-Behandlung bis zum Abschluss der HITS-Behandlung (39 Tage).
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Klinischer Nutzensatz (am Ende der HITS-Behandlung)
Zeitfenster: Vom ersten Tag der HITS-Behandlung bis zum Abschluss der HITS-Behandlung (39 Tage).
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Der klinische Nutzen ist definiert als der Anteil der Patienten mit dem besten Gesamtansprechen von CR (vollständiges Ansprechen) oder PR (teilweises Ansprechen) oder SD (stabile Erkrankung) ≥ 24 Wochen
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Vom ersten Tag der HITS-Behandlung bis zum Abschluss der HITS-Behandlung (39 Tage).
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Beste Gesamtreaktion (am Ende der NICE-Behandlung)
Zeitfenster: Vom ersten Tag der Behandlung mit NICE bis zum Abschluss von NICE (39 Tage).
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Das beste Gesamtansprechen ist definiert als das beste seit Beginn der Studienbehandlung aufgezeichnete Ansprechen
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Vom ersten Tag der Behandlung mit NICE bis zum Abschluss von NICE (39 Tage).
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Bestes Gesamtansprechen bei vollständiger Remission (CR) (am Ende der NICE-Behandlung)
Zeitfenster: Vom ersten Tag der Behandlung mit NICE bis zum Abschluss von NICE (39 Tage).
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Die Anzahl und der Anteil der Patienten mit CR als bestem Gesamtansprechen am Ende der NICE-Behandlung
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Vom ersten Tag der Behandlung mit NICE bis zum Abschluss von NICE (39 Tage).
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Objektive Ansprechrate (am Ende der NICE-Behandlung)
Zeitfenster: Vom ersten Tag der Behandlung mit NICE bis zum Abschluss von NICE (39 Tage).
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Die objektive Ansprechrate ist definiert als der Anteil der Patienten mit dem besten Gesamtansprechen von CR (vollständiges Ansprechen) oder PR (teilweises Ansprechen).
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Vom ersten Tag der Behandlung mit NICE bis zum Abschluss von NICE (39 Tage).
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Klinischer Nutzensatz (am Ende der NICE-Behandlung)
Zeitfenster: Vom ersten Tag der Behandlung mit NICE bis zum Abschluss von NICE (39 Tage).
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Der klinische Nutzen ist definiert als der Anteil der Patienten mit dem besten Gesamtansprechen von CR (vollständiges Ansprechen) oder PR (teilweises Ansprechen) oder SD (stabile Erkrankung) ≥ 24 Wochen
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Vom ersten Tag der Behandlung mit NICE bis zum Abschluss von NICE (39 Tage).
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Zur Bewertung der Serumzytokine bei Patienten, die NICE erhalten
Zeitfenster: Vom ersten Tag der Behandlung mit NICE bis zum 11. Tag nach der Verabreichung.
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Vom ersten Tag der Behandlung mit NICE bis zum 11. Tag nach der Verabreichung.
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Zur Messung der MRD nach HITS
Zeitfenster: Vom ersten Tag der HITS-Behandlung bis zum Abschluss der HITS-Behandlung (39 Tage).
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Die minimale Resterkrankung für NB wird anhand der Revised International NB Response Criteria (JCO 1. August 2017) bewertet.
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Vom ersten Tag der HITS-Behandlung bis zum Abschluss der HITS-Behandlung (39 Tage).
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Zur Messung der MRD nach NICE
Zeitfenster: Vom ersten Tag der Behandlung mit NICE bis zum Abschluss von NICE (39 Tage).
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Die minimale Resterkrankung für NB wird anhand der Revised International NB Response Criteria (JCO 1. August 2017) bewertet.
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Vom ersten Tag der Behandlung mit NICE bis zum Abschluss von NICE (39 Tage).
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Neubildungen, Binde- und Weichgewebe
- Neubildungen nach histologischem Typ
- Neubildungen
- Neubildungen, Drüsen und Epithelien
- Neubildungen, Neuroepithel
- Neuroektodermale Tumoren
- Neoplasmen, Keimzelle und Embryonal
- Neubildungen, Nervengewebe
- Neuroektodermale Tumore, primitiv
- Neuroektodermale Tumore, primitiv, peripher
- Sarkom
- Neuroblastom
Andere Studien-ID-Nummern
- HSJD HR NB.2 2019
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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