Uno studio su Naxitamab, fattore stimolante le colonie di macrofagi granulocitari per pazienti con neuroblastoma refrattario recidivante/refrattario, dei tessuti molli o immunoterapico anti GD2 (NICE)
Uno studio di fase II in un unico centro su naxitamab, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi (GM CSF e ifosfamide carboplatino etoposide) per pazienti con neuroblastoma refrattario recidivante, dei tessuti molli o refrattario all'immunoterapia anti GD2
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
L'anticorpo monoclonale anti-GD2 Naxitamab (noto anche come hu3F8) in combinazione con il fattore stimolante le colonie di macrofagi (GM-CSF) è attualmente oggetto di uno studio pilota di fase 3 per il trattamento di pazienti con neuroblastoma ad alto rischio con malattia osteomidollare refrattaria primaria o secondaria.
Un sottogruppo di pazienti con malattia resistente ad alto rischio, ovvero neuroblastoma recidivante o refrattario con coinvolgimento dei tessuti molli misurato mediante tumori avidi di 123I-MIBG, 18F-FDG o TC/MRI misurabili al di fuori del midollo osseo, o malattia refrattaria a Naxitamab in combinazione con GM-CSF ha mostrato tassi di risposta significativi a una combinazione chemioimmunoterapica di Naxitamab, GM-CSF, irinotecan e temozolomide (HITS-Hu3F8, irinotecan, temozolomide e sargramostim) (NCT03189706). Il trattamento viene somministrato in regime ambulatoriale e le tossicità comprendono quelle attese dall'I/T (mielosoppressione e diarrea), nonché il dolore e l'ipertensione attese con Naxitamab. In questo studio non si sono verificate tossicità correlate al grado 2 (n=46). Le risposte precoci, valutate dopo 2 cicli, sono state documentate in 18 (39%) pazienti e qui complete (n = 9), parziali (n = 8) e miste (n = 1) e 13 pazienti avevano una malattia stabile. Le risposte sono state ottenute nei sottogruppi con malattia refrattaria (3/7;43%) e progressiva (15/39;38%), in pazienti che avevano precedentemente ricevuto I/T (12/34;35%) e/o MoAb anti-GD2 (14/36;39%) e nei tessuti molli (6/22; 27%), siti scheletrici MIBG-avid (20/36;56%) e sull'istologia del midollo osseo (9/12;75%). Sebbene incoraggianti, sono necessarie nuove strategie per trattare ulteriormente le malattie resistenti.
Una combinazione ad alte dosi di ifosfamide, carboplatino ed etoposide (ICE) ha attività contro il neuroblastoma senza resistenza crociata ai regimi chemioterapici ampiamente utilizzati.
Attraverso l'uso compassionevole, 4 pazienti con progressione della malattia o malattia refrattaria dopo la terapia HITS, sono stati ulteriormente trattati con due cicli di una combinazione di naxitamab, fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) e ifosfamide/carboplatino/etoposide (NICE). . Il primo paziente ha mostrato una risposta completa.
La tossicità includeva aplasia prolungata G2 e ipertensione G3, entrambe attese dagli agenti chemioterapici e da hu3F8. Un paziente è progredito dopo i 2 cicli e gli altri 2 hanno mostrato una malattia stabile, secondo i criteri INRC rivisti (2017).
In questo studio formale, esamineremo se la combinazione di Naxitamab e GM-CSF con ICE ha un effetto sinergico nel trattamento della malattia recidivante o refrattaria. Verranno valutate la sicurezza e l'efficacia del NICE (Naxitamab, Ifosfamide/Carboplatino/Etoposide) nei pazienti che non hanno raggiunto la remissione completa con la chemioimmunoterapia HITS.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Barcelona
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Esplugues De Llobregat, Barcelona, Spagna, 08950
- Hospital Sant Joan de Déu
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Bambino
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
Diagnosi di NB come definita dall'INRC come
- istopatologia della biopsia del tumore, o
- Aspirato o biopsia del midollo osseo indicativi di NB mediante istologia più livelli elevati di metaboliti delle catecolamine nel sangue o nelle urine o amplificazione di MYCN, oppure
- Lesione(i) avida(i) di FDG e MIBG
NB ad alto rischio come definito come uno dei seguenti:
- Stadio 4 con amplificazione MYCN
- Stadio 4 senza amplificazione MYC > 1,5 anni di età
- Stadio 3 con amplificazione MYCN
Neuroblastoma recidivante/refrattario con
- Evidenza di malattia dei tessuti molli o
- Progressione della malattia/risposta incompleta/recidiva al precedente trattamento con Naxitamab più GM-CSF
- È consentito un trattamento preventivo con topi murini e hu3F8
- È consentito un trattamento precedente con irinotecan o temozolomide o ICE
- Malattia valutabile (metastasi microscopiche del midollo, marcatori tumorali elevati, scansioni MIBG o PET positive) o misurabile (TC, MRI) documentata dopo il completamento della precedente terapia sistemica
- Età ≥18 mesi
Stato ematologico accettabile definito come:
- Emoglobina ≥ 8 g/dl (5,0 mmol/l)
- Conta dei globuli bianchi ≥1000/μL
- ANC ≥500/μL
- Conta piastrinica ≥ 50.000/μL
Funzionalità epatica accettabile definita come:
- ALT e AST ≤5 volte ULN
- Bilirubina ≤1,5 x ULN
Funzione renale accettabile definita come:
UN. eGFR >60 ml/min/1,73 m2 calcolato mediante l'equazione di Schwartz del comodino rivista del 2009
- Consenso informato scritto del/i tutore/i legale/i e/o del paziente in conformità con le normative locali. I bambini devono fornire il consenso come previsto dalle normative locali (≥ 12 anni).
Criteri di esclusione:
- Disfunzione d'organo maggiore esistente > grado 2, ad eccezione della perdita dell'udito e della tossicità ematologica (definita come soppressione di tutti i sottotipi di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine).
- Infezione attiva pericolosa per la vita.
- Donne incinte o donne che allattano.
- Impossibilità di rispettare i requisiti del protocollo, compresi gli studi genetici.
- Storia di allergia al GM-CSF ≥ G4 (CTCAE) o non risposta al trattamento.
- ANC < 500/ul.
- Conta piastrinica <50.000/μL.
- Pazienti con neuroblastoma recidivante/refrattario con coinvolgimento esclusivo del midollo osseo/osso. Solo i pazienti con malattia del compartimento B/BM che mostrano progressione della malattia/risposta incompleta/recidiva al precedente trattamento con Naxitamab più GM-CSF possono essere idonei (criterio di inclusione n. 3).
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Braccio 1
Il trattamento prevede 2 cicli di HITS: hu3F8, irinotecan, temozolomide e GM-CSF. Irinotecan e temozolomide vengono somministrati per 5 giorni e hu3F8 e GM-CSF in giorni specifici. Successivamente vengono somministrati 5 cicli di Naxitamab + GM-CSF. I pazienti senza risposta ricevono NICE: hu3F8, GM-CSF, carboplatino, ifosfamide ed etoposide per 4 cicli. I pazienti con una risposta completa (CR) passano al consolidamento con Naxitamab (5 cicli). Ciò coinvolge GM-CSF prima e dopo e hu3F8 nei giorni 1, 3 e 5. Quelli con meno di CR vengono sottoposti ad altri 2 cicli NICE, valutati dopo il 4°. La mancanza di risposta porta alla rimozione dallo studio. |
Quattro dosi di hu3F8, cinque dosi ciascuna di irinotecan e temozolomide e cinque dosi di GM-CSF.
Irinotecan 50 mg/m2/giorno IV verrà somministrato dal giorno 1 al 5 in concomitanza con temozolomide 150 mg/m2/giorno per via orale.
Hu3F8 2,25 mg/kg IV verrà somministrato nei giorni 2, 4, 9 e 11.
GM-CSF 250 mcg/m2/giorno SC verrà somministrato nei giorni 7-11
I pazienti che raggiungono la CR dopo 2 o 4 cicli di HITS passeranno a 5 cicli di Naxitamab + cicli di GM-CSF.
I pazienti che non hanno una risposta obiettiva (CR/PR) riceveranno NICE entro 3 settimane dall'ultima dose.
Ogni ciclo di NICE consiste di quattro dosi di hu3F8, cinque dosi di GM-CSF, una dose di carboplatino e 3 dosi ciascuna di ifosfamide ed etoposide (tabella 2).
Hu3F8 2,25 mg/kg IV verrà somministrato nei giorni 2, 4, 9 e 11.
Nei giorni 7-11 verranno somministrati 250 mcg/m2/giorno SC di GM-CSF.
Ifosfamide 1,5 gr/m2/giorno IV verrà somministrato dal giorno 1-3 in concomitanza con etoposide 100 mg/m2/giorno IV.
Il carboplatino 400 mg/m2/giorno IV verrà somministrato il giorno 1
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di partecipanti con eventi avversi gravi e non gravi
Lasso di tempo: 14 mesi dopo la firma dell'ICF
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La sicurezza e la tollerabilità del trattamento saranno determinate mediante tipo, incidenza, gravità, tempistica, gravità e correlazione degli eventi avversi segnalati, esami fisici e test di laboratorio.
La tossicità sarà classificata e tabulata dal NCI CTCA E v 5 .0
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14 mesi dopo la firma dell'ICF
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Migliore risposta complessiva (al termine del trattamento HITS)
Lasso di tempo: Dal primo giorno di trattamento con HITS fino al completamento dell'HITS (39 giorni).
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Per migliore risposta complessiva si intende la migliore risposta registrata dall'inizio del trattamento in studio
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Dal primo giorno di trattamento con HITS fino al completamento dell'HITS (39 giorni).
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Migliore risposta complessiva della risposta completa (CR) (al termine del trattamento HITS)
Lasso di tempo: Dal primo giorno di trattamento con HITS fino al completamento dell'HITS (39 giorni).
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Il numero e la percentuale di pazienti con CR come migliore risposta complessiva alla fine del trattamento HITS
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Dal primo giorno di trattamento con HITS fino al completamento dell'HITS (39 giorni).
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Tasso di risposta obiettiva (al termine del trattamento HITS)
Lasso di tempo: Dal primo giorno di trattamento con HITS fino al completamento dell'HITS (39 giorni).
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Il tasso di risposta obiettiva è definito come la proporzione di pazienti con la migliore risposta complessiva di CR (risposta completa) o PR (risposta parziale).
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Dal primo giorno di trattamento con HITS fino al completamento dell'HITS (39 giorni).
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Tasso di beneficio clinico (al termine del trattamento HITS)
Lasso di tempo: Dal primo giorno di trattamento con HITS fino al completamento dell'HITS (39 giorni).
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Il tasso di beneficio clinico è definito come la percentuale di pazienti con la migliore risposta complessiva di CR (risposta completa) o PR (risposta parziale) o SD (malattia stabile) ≥ 24 settimane
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Dal primo giorno di trattamento con HITS fino al completamento dell'HITS (39 giorni).
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Migliore risposta complessiva (al termine del trattamento NICE)
Lasso di tempo: Dal primo giorno di trattamento con NICE fino al completamento del NICE (39 giorni).
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Per migliore risposta complessiva si intende la migliore risposta registrata dall'inizio del trattamento in studio
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Dal primo giorno di trattamento con NICE fino al completamento del NICE (39 giorni).
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Migliore risposta complessiva della risposta completa (CR) (al termine del trattamento NICE)
Lasso di tempo: Dal primo giorno di trattamento con NICE fino al completamento del NICE (39 giorni).
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Il numero e la percentuale di pazienti con CR come migliore risposta complessiva alla fine del trattamento NICE
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Dal primo giorno di trattamento con NICE fino al completamento del NICE (39 giorni).
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Tasso di risposta obiettiva (al termine del trattamento NICE)
Lasso di tempo: Dal primo giorno di trattamento con NICE fino al completamento del NICE (39 giorni).
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Il tasso di risposta obiettiva è definito come la proporzione di pazienti con la migliore risposta complessiva di CR (risposta completa) o PR (risposta parziale).
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Dal primo giorno di trattamento con NICE fino al completamento del NICE (39 giorni).
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Tasso di beneficio clinico (al termine del trattamento NICE)
Lasso di tempo: Dal primo giorno di trattamento con NICE fino al completamento del NICE (39 giorni).
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Il tasso di beneficio clinico è definito come la percentuale di pazienti con la migliore risposta complessiva di CR (risposta completa) o PR (risposta parziale) o SD (malattia stabile) ≥ 24 settimane
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Dal primo giorno di trattamento con NICE fino al completamento del NICE (39 giorni).
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Valutare le citochine sieriche nei pazienti trattati con NICE
Lasso di tempo: Dal primo giorno di trattamento con NICE, fino al giorno 11 successivo alla somministrazione.
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Dal primo giorno di trattamento con NICE, fino al giorno 11 successivo alla somministrazione.
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Per misurare la MRD dopo l'HITS
Lasso di tempo: Dal primo giorno di trattamento con HITS fino al completamento dell'HITS (39 giorni).
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La malattia minima residua per NB sarà valutata utilizzando i criteri di risposta internazionali NB rivisti (JCO 1 agosto 2017)
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Dal primo giorno di trattamento con HITS fino al completamento dell'HITS (39 giorni).
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Per misurare la MRD dopo NICE
Lasso di tempo: Dal primo giorno di trattamento con NICE fino al completamento del NICE (39 giorni).
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La malattia minima residua per NB sarà valutata utilizzando i criteri di risposta internazionali NB rivisti (JCO 1 agosto 2017)
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Dal primo giorno di trattamento con NICE fino al completamento del NICE (39 giorni).
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Neoplasie, Connettivo e Tessuto Molle
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie
- Neoplasie, ghiandolari ed epiteliali
- Neoplasie, Neuroepiteliali
- Tumori neuroectodermici
- Neoplasie, cellule germinali ed embrionali
- Neoplasie, tessuto nervoso
- Tumori neuroectodermici, primitivi
- Tumori neuroectodermici, primitivi, periferici
- Sarcoma
- Neuroblastoma
Altri numeri di identificazione dello studio
- HSJD HR NB.2 2019
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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