Antimykotische Strategie für liposomales Amphotericin B und Flucytosin bei Talaromykose (LAmB-FAST) (LAmB-FAST)
LAmB-FAST ist eine faktorielle randomisierte kontrollierte Studie, in der zwei Interventionen gleichzeitig in einer Studie getestet werden. LAmB-FAST möchte Behandlungsrichtlinien für die Induktions- und Erhaltungstherapie der HIV-assoziierten Talaromykose (früher Penicilliose genannt) liefern und wird die folgenden drei Fragen beantworten:
- Ist die Induktionstherapie mit einer Einzeldosis von 10 mg/kg liposomalem Amphotericin B (LAmB) wirksamer als eine 14-tägige Behandlung mit herkömmlichem Desoxycholat-Amphotericin B (DAmB)?
- Ist die Zugabe von Flucytosin (5FC) zu Amphotericin B wirksamer als Amphotericin B allein?
- Ist das durch die HIV-Viruslast gesteuerte Absetzen der Itraconazol-Erhaltungstherapie genauso wirksam wie die aktuelle CD4-gesteuerte Strategie zur Vorbeugung von Talaromykose-Rückfällen?
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Talaromykose (früher bekannt als Penicilliose) wird durch den dimorphen Pilz Talaromyces marneffei (Tm) verursacht, der in Südostasien endemisch ist und dort eine der häufigsten Todesursachen bei Menschen mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung (AHD, CD4-Anzahl <200 Zellen/mm3 und/oder) darstellt WHO-Krankheitsstadium III oder IV). Obwohl die Sterblichkeit bei der Behandlung bis zu 30 % beträgt, beschränken sich die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten auf nur zwei Medikamente: Amphotericin-B-Desoxycholat (DAmB) – das eine erhebliche Toxizität aufweist, und Itraconazol – das eine schlechte Bioverfügbarkeit aufweist.
Als Fahrplan zur Identifizierung sichererer und wirksamerer antimykotischer Strategien nutzt LAmB-FAST große Fortschritte bei HIV-assoziierten Mykosen, um die Behandlung von HIV-assoziierter Talaromykose zu beschleunigen. Erstens zeigten klinische Studien zur Kryptokokkose, dass kürzere Behandlungszyklen (5 bis 7 Tage) mit DAmB genauso wirksam und weniger toxisch waren als die standardmäßige 14-tägige Behandlung mit DAmB. Die jüngste AMBITION-Kryptokokken-Meningitis zeigte, dass eine Einzeldosis von 10 mg/kg liposomalem Amphotericin B (LAmB) genauso wirksam war wie eine 7- bis 14-tägige Gabe von DAmB, jedoch eine um 30 % geringere Toxizität aufwies, was zu einer schnellen Empfehlung der WHO als Erstlinienmedikament führte Therapie der Kryptokokken-Meningitis im Jahr 2022. Eine einzelne LAmB-Induktionstherapiestrategie wurde auch in einer Phase-II-HIV-assoziierten Histoplasmose-Studie demonstriert, die zeigte, dass eine einzelne 10-mg/kg-Dosis LAmB eine ähnliche Mortalität aufwies wie 2 Dosen oder 14 tägliche Dosen LAmB. Zweitens wurde gezeigt, dass die Zugabe von Flucytosin (5FC) zu DAmB die Pilzclearance in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit und das Überleben von Patienten mit Kryptokokken-Meningitis verbessert. Diese Fortschritte bei anderen HIV-assoziierten Mykosen führen uns zu der Hypothese, dass 1) eine Einzeldosis von 10 mg/kg LAmB einer 14-tägigen Gabe von DAmB überlegen sein wird und 2) die Zugabe von 5FC DAmB oder LAmB allein in der Induktionstherapie überlegen sein wird der Talaromyose.
Mit LAmB-FAST werden drei verwandte, aber unabhängige spezifische Ziele getestet: ZIEL 1: Bestimmung, ob eine Einzeldosis von 10 mg/kg LAmB im Hinblick auf das komplikationsfreie Überleben von Tm der 14-tägigen Gabe von DAmB überlegen ist. ZIEL 2:
Um festzustellen, ob eine Kombinationstherapie mit 5FC DAmB oder LAmB allein beim komplikationsfreien Tm-Überleben überlegen ist.
Der primäre Endpunkt (sowohl für AIM 1 als auch für AIM 2) ist das Risiko einer Kombination aus Tod, Tm-Komplikationen und unerwünschten Ereignissen (UE) vom Grad 3 oder höher.
Zu den sekundären Ergebnissen gehören:
- Gesamtmortalität;
- Pilzbeseitigungsrate in den ersten 14 Tagen;
- Ein neuartiges hierarchisches 4-Skalen-Ergebnis von i. Sterblichkeit, ii. Tm-Komplikationen, iii. AEs Grad 3, iv. Lebensqualitätswerte;
- Die Raten von Tm-DNA und Tm-Antigen nehmen in den ersten 12 Wochen ab.
AIM 3 wird den Zugang zu einer gut charakterisierten und behandelten Talaromykose-Kohorte in AIM 1 und AIM 2 nutzen, um eine nachfolgende, verschachtelte, randomisierte, kontrollierte Teilstudie durchzuführen, um zu testen, ob eine von der HIV-Viruslast gesteuerte Strategie zum Stoppen der Itraconazol-Chemoprophylaxe (STOP SHORT) nicht sinnvoll ist - der aktuellen CD4-gesteuerten Strategie zur Verhinderung von Rückfällen und Todesfällen bei Talaromykose unterlegen.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 3
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Thuy Le, MD, PhD
- Telefonnummer: 919-668-5053
- E-Mail: thuy.le@duke.edu
Studienorte
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27710
- Duke University Medical Center
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Kontakt:
- Thuy Le, MD, PhD
- Telefonnummer: 9196685053
- E-Mail: thuy.le@duke.edu
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Hanoi, Vietnam
- National Hospital for Tropical Diseases
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Kontakt:
- Thach N Pham, MD
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Hanoi, Vietnam
- Bach Mai hospital
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Kontakt:
- Cuong D Do, MD, PhD
- E-Mail: doduy.cuong@gmail.com
-
Ho Chi Minh City, Vietnam, 7000
- Pham Ngoc Thach University of Medicine
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Kontakt:
- Ly T Vo, MD, PhD
- E-Mail: drtrieuly@gmail.com
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Hauptermittler:
- Hoa T Ngo, PhD
-
Ho Chi Minh City, Vietnam, 7000
- Hospital for Tropical Diseases
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Kontakt:
- Dung T Nguyen, MD
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- HIV-infizierte Erwachsene (mindestens 18 Jahre), die ART oder keine ART erhalten
- Endgültige Talaromykose bestätigt durch Mikroskopie, Histologie oder Kultur
Ausschlusskriterien:
- Bekannte schwere Allergie gegen AmB oder 5FC
- Absolute Neutrophilenzahl <500 Zellen
- Gleichzeitige Kryptokokken- oder TB-Meningitis
- > 2 Dosen DAmB erhalten
- Schwangerschaft
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Fakultätszuweisung
- Maskierung: Vervierfachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Aktiver Komparator: Desoxycholat Amphotericin B (DAmB) plus Flucytosin (5FC) Placebo
DAmB (0,7 mg/kg/Tag i.v. x 14 Tage) + 5FC Placebo (25 mg/kg oral 3x täglich x 14 Tage)
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Ähnelt im Aussehen Flucytosin.
Auch eine Dosierung von 25 mg/kg oral 3x täglich erfolgt.
Antimykotikum dosiert mit 0,7 mg/kg/Tag i.v. x 2 Wochen.
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Experimental: Desoxycholat Amphotericin B (DAmB) plus Flucytosin (5FC)
DAmB (0,7 mg/kg/Tag i.v. x 14 Tage) + 5FC (25 mg/kg oral 3x täglich x 14 Tage)
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Antimykotikum dosiert mit 0,7 mg/kg/Tag i.v. x 2 Wochen.
Antimykotikum, dosiert mit 25 mg/kg oral 3x täglich.
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Experimental: Liposomales Amphotericin B (LAmB) plus Flucytosin (5FC) Placebo
LAmB (10 mg/kg i.v. x 1 Dosis) + 5FC Placebo (25 mg/kg oral 3x täglich x 14 Tage)
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Ähnelt im Aussehen Flucytosin.
Auch eine Dosierung von 25 mg/kg oral 3x täglich erfolgt.
Antimykotikum dosiert mit 10 mg/kg/Tag i.v. x eine Einzeldosis.
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Experimental: Liposomales Amphotericin B (LAmB) plus Flucytosin (5FC)
LAmB (10 mg/kg i.v. x 1 Dosis) + 5FC (25 mg/kg oral 3x täglich x 14 Tage)
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Antimykotikum, dosiert mit 25 mg/kg oral 3x täglich.
Antimykotikum dosiert mit 10 mg/kg/Tag i.v. x eine Einzeldosis.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Zeit von der Einschreibung bis zu einer Kombination aus schlechten Ergebnissen
Zeitfenster: bis zu 24 Wochen
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Schlechte Ergebnisse sind definiert als Tod, Talaromykose-Komplikationen (definiert als Rückfall, immuninflammatorisches Rekonstitutions-Entzündungssyndrom [IRIS], Wasting-Syndrom [>10 % Gewichtsverlust seit der Einschreibung], erneute Krankenhauseinweisung und unerwünschte Ereignisse 3. Grades oder höher
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bis zu 24 Wochen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Alle verursachen Sterblichkeit
Zeitfenster: bis zu 24 Wochen
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bis zu 24 Wochen
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Pilzbeseitigungsrate, gemessen anhand der frühen fungiziden Aktivität (EFA) in log10 KBE/ml/Tag
Zeitfenster: 14 Tage
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14 Tage
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Zusammengesetzte ordinale Skala der Erwünschtheit des Ergebnisrankings (DOOR).
Zeitfenster: über 24 Wochen
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Gesamtmortalität, Talaromykose-Komplikationen und unerwünschte Ereignisse Grad 4, unerwünschte Ereignisse Grad 3 und Nutzenwerte für die Lebensqualität (QOL) nach EQ5D-Skala.
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über 24 Wochen
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Veränderung der DNA von Talaromyces marneffei in Kopien/ml/Woche
Zeitfenster: Ausgangswert bis 24 Wochen
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Ausgangswert bis 24 Wochen
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Veränderung des Talaromyces marneffei-Antigens in µg/ml/Woche
Zeitfenster: Ausgangswert bis 24 Wochen
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Ausgangswert bis 24 Wochen
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Thuy Le, MD, PhD, Duke University
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Geschätzt)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- Pro00113856
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Beschreibung des IPD-Plans
IPD-Sharing-Zeitrahmen
IPD-Sharing-Zugriffskriterien
Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen
- STUDIENPROTOKOLL
- SAFT
- ICF
- CSR
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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