Eine klinische Studie zur Bewertung der Wirkung von IAP0971 bei Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Alter 18–75 Jahre (einschließlich Grenzwert), unabhängig vom Geschlecht.
2. Nur Phase I: Patienten mit histologisch bestätigten fortgeschrittenen oder metastasierten bösartigen soliden Tumoren, die nicht auf die Standardbehandlung angesprochen haben, für die es keine Standardbehandlungsoptionen gibt, die derzeit nicht für eine Standardbehandlung geeignet sind oder die vom Prüfer als vorteilhaft eingestuft wurden diese Behandlung.
3. Nur Phase II: Patienten mit histologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB oder IIIC) oder metastasiertem (Stadium IV) nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), der für eine vollständige chirurgische Resektion und eine endgültige gleichzeitige Radiochemotherapie nicht geeignet ist. Hinweis: Bei Patienten im lokal fortgeschrittenen Stadium (Stadium IIIB/IIIC), die eine radikale gleichzeitige/sequenzielle Radiochemotherapie nicht akzeptieren können, müssen sie von zuständigen Fachärzten untersucht und durch schriftliche Aufzeichnungen bestätigt werden.
4. Nur Phase II: keine vorherige systemische Antitumortherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC (außer bei Patienten, die eine adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie oder eine definitive gleichzeitige oder sequentielle Radiochemotherapie wegen lokal fortgeschrittener Erkrankung und Krankheitsprogression ≥6 Monate nach der letzten Behandlung erhielten).
5. Nur Phase II: PD-L1-positiv (TPS ≥ 50 % gemäß IHC-Bestimmung) und die Patienten waren immunhistochemisch negativ für den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) und die anaplastische Lymphomkinase (ALK).
6. mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien haben (Tumorläsion im vorherigen Strahlentherapiebereich oder an einer anderen lokoregionalen Behandlungsstelle, im Allgemeinen nicht als messbare Läsion betrachtet, es sei denn, die Läsion ist deutlich fortgeschritten oder bleibt über drei Monate der Strahlentherapie hinaus bestehen).
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. Voraussichtliche Überlebenszeit ≥3 Monate.

9. bei ausreichender Organfunktion:

   ① Blutsystem (keine Bluttransfusion oder hämatopoetische Stimulationstherapie innerhalb von 14 Tagen): absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×109/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥100×109/L, Hämoglobin (HGB) ≥90 g/L ; ② Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer Gilbert-Syndrom Aus; Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0-faches ULN, und Patienten mit Lebermetastasen oder Leberkrebs benötigen AST und ALT ≤ 5,0-faches ULN und Gesamtbilirubin ≤ 3,0-faches ULN;

   ② Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤1,5-fache ULN; Wenn Kreatinin > 1,5-fach ULN, war eine Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) erforderlich.

   ③ Gerinnungsfunktion: Prothrombin International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5-fach ULN, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5-fach ULN, Patienten mit Lebermetastasen oder Leberkrebs benötigen INR und APTT ≤ 2,5-fach ULN.

10. Geeignete Patienten (Männer und Frauen) im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode (Hormon- oder Barrieremethoden oder Abstinenz) mit ihrem Partner während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis zustimmen; Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter musste innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments ein negativer Blutschwangerschaftstest vorliegen.
11. Die Probanden müssen für diese Studie eine Einverständniserklärung abgeben und vor der Studie freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.

Ausschlusskriterien:

1. Nur Phase II: kleinzelliger Lungenkrebs oder sarkomatoide Läsion, bestätigt durch Histopathologie.
2. Nur Phase II: vorherige Immuntherapie, einschließlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren (z. B. Anti-PD-1-/PD-L1-Antikörper, Anti-CTLA-4-Antikörper usw.), Immun-Checkpoint-Agonisten (z. B. ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40-Antikörper usw.), Immunzelltherapie und jede Behandlung, die auf den Mechanismus der Tumorimmunwirkung abzielt.

3. Nur Phase I: Die Patienten erhielten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Antitumortherapie wie systemische Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie, endokrine Therapie oder Immuntherapie; Die folgenden Medikamente wurden gemäß den folgenden Kriterien ausgeschlossen:

   ① Behandlung mit einem niedermolekularen Tyrosinkinaseinhibitor innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis;

   ② Palliative lokale Behandlung von Nichtzielläsionen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis; Die Patienten erhielten innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine unspezifische immunmodulatorische Therapie (wie Interleukin, Interferon, Thymosin, ohne IL-11);

   ③ erhielt innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis chinesische Kräutermedizin oder chinesische Patentmedizin mit Antitumor-Indikationen.

4. andere Prüfpräparate oder Behandlungen innerhalb von 4 Wochen vor dem Studienmedikament erhalten haben.
5. innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments systemische Glukokortikoide (Prednison > 10 mg/Tag oder Äquivalent) oder andere Immunsuppressiva erhalten haben; Die Verwendung von topischen, okularen, intraartikulären, nasalen und inhalativen Glukokortikoiden wurde ausgeschlossen. Kurzfristige Prophylaxe mit Glukokortikoiden (z. B. zur Vorbeugung einer Kontrastmittelallergie).
6. Die Nebenwirkungen einer früheren antineoplastischen Therapie haben sich nicht auf CTCAE 5.0 Grad ≤ 1 oder die relevanten Anforderungen der Einschlusskriterien erholt (mit Ausnahme von Toxizitäten ohne Sicherheitsrisiken, die von den Prüfärzten beurteilt werden, wie Alopezie, periphere Neurotoxizität Grad 2 und hormonstabile Hypothyreose). Ersatztherapie).
7. größere chirurgische Eingriffe (ausgenommen Nadelbiopsien) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, schweres Trauma oder die Notwendigkeit einer elektiven Operation während der Studie.
8. vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder Organtransplantation.
9. klinisch symptomatische parenchymale oder meningeale Metastasen.
10. Sie haben eine aktive Infektion und benötigen derzeit eine intravenöse antiinfektiöse Therapie.
11. eine Vorgeschichte von Immundefizienz haben, einschließlich positiver Tests auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
12. aktive Hepatitis B (HBsAg-positiv und HBV-DNA-positiv oder größer als die Obergrenze des Normalwerts), aktive Hepatitis C (positiv für Hepatitis-C-Virus-Antikörper und HCV-RNA-positiv oder größer als die Obergrenze des Normalwerts).
13. innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten haben.
14. bekannte Überempfindlichkeit gegen ein auf Antikörpern basierendes Arzneimittel (NCI CTCAE-Grad 5,0 ≥3) oder gegen das Studienmedikament, den Wirkstoff oder inaktive Hilfsstoffe eines PD-1/PD-L1-Inhibitors.
15. bei schweren und unkontrollierbaren Lungenerkrankungen (schwere infektiöse Lungenentzündung, interstitielle Lungenerkrankung usw.); Oder andere mittelschwere bis schwere Lungenerkrankungen, die die Atemfunktion stark beeinträchtigen und die Erkennung oder Behandlung einer arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen können.

16. eine Vorgeschichte schwerer Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulärer Erkrankungen haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    ① Schwere Herzrhythmus- oder Erregungsleitungsstörungen, wie z. B. ventrikuläre Arrhythmien, die einen klinischen Eingriff erfordern, atrioventrikulärer Block II-III usw.

    ② Mittleres QT-Intervall korrigiert mit der Fridericia-Methode (QTcF) > 470 ms;

    ③ Akutes Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse Grad 3 oder höher traten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis auf; ④ Patienten mit Herzinsuffizienz der Funktionsklasse ≥ II der New York Heart Association (NYHA) oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % oder einer strukturellen Herzerkrankung mit hohem Risiko nach Einschätzung anderer Forscher; Und 5) klinisch unkontrollierter Bluthochdruck.

17. eine aktive oder frühere Autoimmunerkrankung (z. B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Vaskulitis usw.) mit der Möglichkeit eines erneuten Auftretens haben, mit Ausnahme einer klinisch stabilen Autoimmunerkrankung der Schilddrüse, Typ-I-Diabetes mellitus, Vitiligo, geheilter atopischer Dermatitis bei Kindern und Psoriasis (innerhalb der letzten 2 Jahre), die keiner systemischen Behandlung bedarf.“
18. innerhalb von 5 Jahren vor Studienbeginn andere bösartige Erkrankungen hatten, mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen, bei denen eine Heilung durch eine Behandlung zu erwarten war (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, ausreichend behandelten Schilddrüsenkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder duktales Carcinoma in situ der Brust, das mit einer radikalen Operation behandelt wurde).
19. einen klinisch unkontrollierbaren Erguss im dritten Raum haben, der vom Prüfer als nicht für die Aufnahme geeignet beurteilt wurde.
20. bekannte Alkohol- oder Drogenabhängigkeit.
21. mit psychischen Störungen oder mangelnder Therapietreue.
22. schwangere oder stillende Frauen.
23. Der Prüfer ging davon aus, dass der Teilnehmer in der Vergangenheit andere schwerwiegende systemische Erkrankungen hatte oder aus anderen Gründen nicht für die Studie geeignet war.