Piezoelektrische Chirurgie vs. konventionelle Chirurgie zur Behandlung von MRONJ (PIEZOPZ-1)

Eine medikamentenbedingte Osteonekrose des Kiefers (MRONJ) ist definiert als eine arzneimittelbedingte Nebenwirkung, die durch fortschreitende Zerstörung und Nekrose des Unterkiefer- und/oder Oberkieferknochens bei Personen gekennzeichnet ist, die einer Behandlung mit Arzneimitteln ausgesetzt sind, bei denen bekanntermaßen ein erhöhtes Krankheitsrisiko besteht das Fehlen einer vorherigen Strahlenbehandlung. Der erste Fall einer Osteonekrose wurde 2003 von Marx et al. beschrieben. in Verbindung mit einer bestimmten Gruppe von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des Skelettsystems: Bisphosphonate, insbesondere die Kategorie der Aminobisphosphonate (d. h. Zoledronat, Pamidronat, Alendronat), wurde mit dem Auftreten von MRONJ in Verbindung gebracht. Allerdings tauchten ab 2008 die ersten Berichte über MRONJ im Zusammenhang mit anderen Medikamentenkategorien auf: Denosumab und gezielte Therapie zur Krebsbehandlung, wie Bevacizumab, Sunitinib, Everolimus usw. Bisphosphonate und Denosumab sind Medikamente zur Behandlung osteometabolischer (z. B. Osteoporose), onkologische (z.B. Knochenmetastasen von soliden Tumoren) und hämatologischen Erkrankungen, die in Form oraler oder parenteraler Formulierungen (intravenös, intramuskulär, subkutan) auf dem Markt erhältlich sind. Diese Medikamente bewirken über unterschiedliche Mechanismen eine Hemmung der osteoklastischen Aktivität und damit eine Veränderung des Knochenumsatzes. Target-Therapien werden stattdessen nur zur Behandlung onkologischer Erkrankungen eingesetzt und weisen meist eine antiangiogene Wirkung auf. Das Risiko des Auftretens von MRONJ variiert hauptsächlich je nach Art des verabreichten Arzneimittels, dem Verabreichungsweg und der Art der Krankheit, für die die Einnahme notwendig war; Insbesondere hat sich herausgestellt, dass das Risiko bei intravenöser Verabreichung und einer höheren kumulativen Dosis erhöht ist, weshalb Krebspatienten offenbar ein höheres Risiko für die Entwicklung von MRONJ haben als Probanden, die antiresorbierbare Medikamente zur osteometabolischen Behandlung einnehmen Krankheiten. Der diagnostische Prozess ist komplex und erfordert die Integration verschiedener klinischer und radiologischer Anzeichen. In der Vergangenheit war das Vorhandensein von freiliegendem nekrotischem Knochen in der Mundhöhle das Schlüsselelement für die Diagnose von MRONJ. Aus der Literatur geht jedoch hervor, dass bei einer erheblichen Anzahl von Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, sowohl zu Beginn Anzeichen als auch Symptome auftreten und Spätphase, anders als bei alleiniger Knochenfreilegung. Die Diagnose von MRONJ richtet sich nach der diagnostischen Abklärung, die von der SICMF (Italienische Gesellschaft für Kiefer- und Gesichtschirurgie) – SIPMO (Italienische Gesellschaft für Oralpathologie und Medizin) vorgeschlagen wurde:

• Schritt 1: Diagnoseverdacht aus der medizinischen, zahnmedizinischen und pharmakologischen Anamnese
• Schritt 2: Differentialdiagnose durch Identifizierung klinischer Symptome (Mundgeruch, odontogener Abszess, Asymmetrie des Unterkiefers, Schmerzen zahnärztlichen und/oder knöchernen Ursprungs, Freilegung von nekrotischem Knochen, Schleimhautfistel, extraorale Fistel, Hyperämie der Schleimhaut, Reparaturversagen der Alveolarschleimhaut nach der Extraktion, schnelles Einsetzen der Zahnbeweglichkeit, übernatürliche Beweglichkeit des Unterkiefers, mit oder ohne erhaltener Okklusion, Parästhesie/Dysästhesie der Lippen, Ausfluss aus der Nase, eitriger Ausfluss, spontane Sequestrierung von Knochenfragmenten, Trismus, Schwellung des Weichteilgewebe), Schmerzbeurteilung und Bildgebung der ersten Stufe (Orthopantomographie und/oder intraorale Radiographie);
• Schritt 3: schlüssige Diagnose durch Bildgebung der zweiten Ebene (CT Dentascan oder Cone-Beam) Diese neuen diagnostischen Elemente haben es uns ermöglicht, die Pathologie in eine Einstufung einzuordnen, die auf geringfügigen klinischen Anzeichen und radiologischen Anzeichen basiert. Es wird auf die von SICMF - SIPMO vorgeschlagene Stadieneinteilung verwiesen. Die Bedeutung einer korrekten Diagnose und damit der Einbeziehung der Pathologie in ein bestimmtes Stadium liegt in der Variabilität und Invasivität des therapeutischen Ansatzes bei MRONJ.

Die Behandlung von MRONJ umfasst die Möglichkeit einer medizinischen und/oder chirurgischen Therapie, obwohl es noch keine weltweiten Leitlinien gibt.

Die medizinische Therapie umfasst den Einsatz von Arzneimitteln zur Kontrolle der Infektion mit dem Ziel, die klinischen Merkmale durch Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit zu stabilisieren. Dabei handelt es sich jedoch um einen sehr konservativen Ansatz, der wahrscheinlich nicht zu einer vollständigen Heilung der Pathologie führt. Sie besteht aus der Kombination einer antiseptischen Therapie mit Mundwässern auf Chlorhexidinbasis zur Desinfektion der Mundhöhle und einer Antibiotikatherapie auf Basis von Penicillinen bzw. bei Allergikern Chinolonen, Metronidazol, Clindamycin und Doxycyclin.

Die chirurgische Therapie der MRONJ bleibt jedoch bis heute die Therapie der Wahl, wenn auch immer in Verbindung mit einem medizinischen Vorgehen. Der chirurgische Eingriff zielt tatsächlich darauf ab, das Fortschreiten der Pathologie durch die Entfernung des makroskopisch an der Krankheit beteiligten Gewebes zu stoppen, bis gesundes Knochengewebe erreicht ist.

Die Invasivität chirurgischer Techniken hängt eng mit dem Stadium und der Ausbreitung von MRONJ zusammen, und obwohl es keine Standardprotokolle gibt, können die oben genannten Techniken empirisch unterteilt werden in:

• Resektive Operation, bei der der pathologische Knochen en bloc entfernt wird, bis das gesunde, lebenswichtige Gewebe erreicht ist. Es kann in segmentale oder marginale resektive Chirurgie unterteilt werden, wenn der Eingriff die Unterbrechung der anatomischen Kontinuität des betroffenen Skelettsegments beinhaltet oder nicht.
• Die Sequestrektomie ermöglicht die chirurgische Entfernung einer Knochenansammlung im Ober- und/oder Unterkieferbereich und ist eine einfachere Therapie als die resektive Chirurgie, obwohl es schwierig ist, die mikroskopische Grenze zwischen dem an der Erkrankung beteiligten Knochen und gesundem Gewebe genau zu bestimmen.
• Debridement, bei dem nekrotisches Knochengewebe chirurgisch entfernt wird, bis eine blutende Knochenoberfläche festgestellt wird. Bei diesem Verfahren darf der nekrotische Knochen noch nicht vom umgebenden lebenswichtigen Knochen getrennt sein, andernfalls handele es sich um eine Sequestrektomie.

Diese chirurgischen Eingriffe werden klassischerweise mit Bohrern durchgeführt, die auf einem geraden Handstück montiert sind. Das Aufkommen der piezoelektrischen Chirurgie in verschiedenen Bereichen der Oralchirurgie hat uns jedoch zu der Notwendigkeit geführt, einen Vergleich zwischen den beiden Techniken im Bereich der chirurgischen Behandlung von MRONJ durchzuführen.

In den letzten 20 Jahren ist der Einsatz von Ultraschallvibrationen in vielen Bereichen der Chirurgie zur Routine für klinische Standardanwendungen geworden, da er das Risiko einer Schädigung des umliegenden Weichgewebes und kritischer Strukturen wie Gefäße und Nerven während der Osteotomie verringern kann . Tatsächlich würde die Piezochirurgie im Vergleich zu rotierenden Instrumenten eine höhere Präzision beim Schneiden, einen Schutz der Gefäß-Nerven-Strukturen und eine bessere Sicht auf das Operationsfeld ermöglichen. Diese Eigenschaften werden dadurch bestimmt, dass Frequenzen zwischen 25 und 29 kHz verwendet werden, die einen selektiven Schnitt mineralisierter Gewebe im Vergleich zu Weichgewebe ermöglichen. Einigen Studien zufolge scheint die piezoelektrische Knochenchirurgie darüber hinaus in der ersten Phase der Knochenheilung effizienter zu sein, da sie eine frühe Besiedlung des Restknochens durch knochenmorphogenetische Proteine, eine bessere Entzündungskontrolle und damit einen schnelleren Knochenumbau induziert. Einige Autoren führen dieser Technik folgende Einschränkungen zu: verlängerte Operationszeit, Lernschwierigkeiten und das Risiko, bei zu hohem Arbeitsdruck eine Knochenüberhitzung festzustellen [9]. Folglich besteht angesichts der verfügbaren Evidenz keine Einigkeit darüber, welche chirurgische Technik den Goldstandard bei der Behandlung von MRONJ darstellt, insbesondere im Hinblick auf die Wahrnehmung postoperativer Beschwerden durch den Patienten.

Derzeit gibt es nach bestem Wissen der Autoren keine randomisierten klinischen Studien, die darauf abzielen, die postoperativen Beschwerden der beiden zuvor beschriebenen Techniken bei der Behandlung von MRONJ zu vergleichen.

ZIEL Das Hauptziel dieser randomisierten kontrollierten Studie (RCT) ist die Bewertung postoperativer Schmerzen und Beschwerden bei einer Gruppe von Patienten, die sich einer chirurgischen Therapie wegen MRONJ mit piezoelektrischen Instrumenten unterziehen, wobei als Kontrolle eine Gruppe von Patienten verwendet wird, die sich einer chirurgischen Therapie wegen MRONJ mit herkömmlichen rotierenden Instrumenten unterziehen . Sekundäre Ziele konzentrieren sich auf die Bewertung der klinischen Heilung der Stelle, des Unbehagens des Bedieners, des vom Patienten während des Eingriffs empfundenen Unbehagens, der Dauer des Eingriffs und des Auftretens eines erneuten Auftretens der Krankheit in den folgenden 12 Monaten. Ein weiteres Ziel der Studie ist die präoperative Definition eines radiologischen Randes der Knochenresektion, der mit einer geringeren Rate an MRONJ-Rezidiven verbunden ist, durch Vergleich der präoperativen und postoperativen dreidimensionalen Röntgenuntersuchung (12 Monate nach der Operation).

Studiendesign Dies ist eine prospektive randomisierte und kontrollierte Parallelgruppen-Überlegenheitsstudie (1:1). Die Studie wird blind für den Betreiber, der die Daten sammelt, und für den Statistiker durchgeführt, um eine größere Validität der Ergebnisse zu gewährleisten. Die Randomisierung erfolgt nach dem Anheben des Lappens und bereitet den chirurgischen Eingriff einer marginalen resektiven Operation zur Behandlung von MRONJ vor. Zu diesem Zeitpunkt wird ein Randomisierungsumschlag geöffnet, und der Bediener (derselbe gilt für alle untersuchten chirurgischen Eingriffe) wird fortfahren, die Therapie mit der einen oder anderen Technik abzuschließen.

Studienumgebung Die Studie wird an der UOC für Allgemeine Zahnmedizin und Kieferorthopädie der Fondazione Policlinico A. Gemelli - IRCSS durchgeführt. Die Pflegeeinrichtung, in der die in diese Studie aufgenommenen Patienten behandelt werden, ist ambulanter Art.