Chirurgia piezoelettrica vs chirurgia convenzionale per il trattamento della MRONJ (PIEZOPZ-1)

L’osteonecrosi della mandibola correlata ai farmaci (MRONJ) è definita come una reazione avversa correlata al farmaco caratterizzata da progressiva distruzione e necrosi dell’osso mandibolare e/o mascellare in soggetti esposti a trattamenti con farmaci noti per essere ad aumentato rischio di malattia, in l’assenza di precedente trattamento radioterapico. Il primo caso di osteonecrosi è stato descritto nel 2003 da Marx et al. in associazione ad uno specifico gruppo di farmaci utilizzati nel trattamento delle malattie dell'apparato scheletrico: i bifosfonati, in particolare la categoria degli aminobifosfonati (cioè zoledronato, pamidronato, alendronato) è stata collegata all'insorgenza della MRONJ. Tuttavia, a partire dal 2008, sono apparse le prime segnalazioni di MRONJ in associazione con altre categorie di farmaci: denosumab e terapie mirate come trattamento antitumorale, come bevacizumab, sunitinib, everolimus, ecc. I bifosfonati e denosumab sono farmaci utilizzati per il trattamento osteometabolico (es. osteoporosi), oncologici (es. metastasi ossee da tumori solidi) e malattie ematologiche, disponibili sul mercato sotto forma di formulazioni orali o parenterali (endovenosa, intramuscolare, sottocutanea). Questi farmaci determinano, attraverso diversi meccanismi, un'inibizione dell'attività osteoclastica e, di conseguenza, un'alterazione del turnover osseo. Le terapie mirate vengono invece utilizzate solo nel trattamento delle malattie oncologiche e svolgono prevalentemente un'attività antiangiogenica. Il rischio di insorgenza della MRONJ varia principalmente in base al tipo di farmaco somministrato, alla via di somministrazione e al tipo di malattia per la quale si è resa necessaria l'assunzione; in particolare, è emerso che il rischio è aumentato in caso di somministrazione endovenosa e di dose cumulativa più elevata, motivo per cui i pazienti oncologici sembrerebbero avere un rischio maggiore di sviluppare MRONJ rispetto ai soggetti che utilizzano farmaci antiriassorbibili per l'attività osteo-metabolica. malattie. L'iter diagnostico è complesso e richiede l'integrazione di diversi segni clinici e radiologici. In passato l'elemento chiave per la diagnosi di MRONJ era la presenza di osso necrotico esposto all'interno del cavo orale, tuttavia in letteratura è emerso che un numero significativo di pazienti trattati con questi farmaci presenta segni e sintomi, sia in fase iniziale e fase tardiva, diversa dalla sola esposizione ossea. La diagnosi di MRONJ è strutturata secondo l'iter diagnostico proposto dalla SICMF (Società Italiana di Chirurgia Maxillo-Facciale) - SIPMO (Società Italiana di Patologia e Medicina Orale):

• Step 1: sospetto diagnostico derivante dall'anamnesi medica, odontoiatrica e farmacologica
• Step 2: diagnosi differenziale attraverso l'identificazione dei segni clinici (alitosi, ascesso odontogeno, asimmetria mandibolare, dolore di origine dentale e/o ossea, esposizione di osso necrotico, fistola mucosa, fistola extraorale, iperemia della mucosa, mancata riparazione della mucosa alveolare dopo l'estrazione, rapida insorgenza di mobilità dei denti, mobilità preternaturale della mandibola, con o senza occlusione conservata, parestesia/disestesia delle labbra, secrezione dal naso, secrezione purulenta, sequestro spontaneo di frammenti ossei, trisma, gonfiore della tessuti molli), valutazione del dolore ed imaging di 1° livello (ortopantomografia e/o radiografia endorale);
• Step 3: diagnosi conclusiva mediante imaging di 2° livello (TC Dentascan o Cone-Beam) Questi nuovi elementi diagnostici hanno permesso di inquadrare la patologia all'interno di una stadiazione basata su segni clinici minori e segni radiologici. Si fa riferimento all'allestimento proposto dalla SICMF - SIPMO. L'importanza di una corretta diagnosi e quindi dell'inclusione della patologia all'interno di un determinato stadio risiede nella variabilità e nell'invasività dell'approccio terapeutico alla MRONJ.

Il trattamento della MRONJ prevede la possibilità di terapia medica e/o chirurgica, anche se non esistono ancora linee guida a livello mondiale.

La terapia medica prevede l'utilizzo di farmaci mirati al controllo dell'infezione con l'obiettivo di stabilizzare i tratti clinici rallentando la progressione della malattia, ma si tratta di un approccio molto conservativo che difficilmente potrà determinare una completa risoluzione della patologia. Consiste nell'associazione di una terapia antisettica con collutori a base di clorexidina per la disinfezione del cavo orale e di una terapia antibiotica a base di penicilline o nei pazienti allergici chinoloni, metronidazolo, clindamicina e doxiciclina.

La terapia chirurgica della MRONJ, tuttavia, rimane ad oggi la terapia di scelta, seppure sempre in associazione ad un approccio medico. L'intervento chirurgico, infatti, mira ad arrestare la progressione della patologia attraverso la rimozione del tessuto macroscopicamente coinvolto nella malattia fino al raggiungimento del tessuto osseo sano.

L’invasività delle tecniche chirurgiche è strettamente correlata alla stadiazione ed estensione della MRONJ e, pur non esistendo protocolli standard, le suddette tecniche possono essere empiricamente suddivise in:

• Chirurgia resettiva che prevede la rimozione in blocco dell'osso patologico fino a raggiungere il tessuto vitale sano. Può essere suddiviso in intervento resettivo segmentale o marginale se l'intervento comporta o non comporta l'interruzione della continuità anatomica del segmento scheletrico interessato.
• La sequestrectomia che consente la rimozione chirurgica di un sequestro osseo nella zona mascellare e/o mandibolare e rappresenta una terapia più semplice rispetto alla chirurgia resettiva, anche se vi è difficoltà nell'individuare con precisione il limite microscopico tra l'osso interessato dalla malattia e il tessuto sano.
• Debridement che prevede la rimozione chirurgica del tessuto osseo necrotico fino all'identificazione di una superficie ossea sanguinante. Questa procedura richiede che l'osso necrotico non sia ancora separato dall'osso vitale circostante, altrimenti si tratterebbe di una sequestrectomia.

Queste procedure chirurgiche vengono classicamente eseguite utilizzando frese montate su un manipolo dritto, ma l'avvento della chirurgia piezoelettrica in diversi ambiti della chirurgia orale ci ha portato alla necessità di un confronto tra le due tecniche nell'ambito del trattamento chirurgico della MRONJ.

Negli ultimi 20 anni, l'uso delle vibrazioni ultrasoniche è diventato di routine per applicazioni cliniche standard in molti campi della chirurgia, poiché è in grado di ridurre il rischio di danni ai tessuti molli circostanti e alle strutture critiche come vasi e nervi durante l'osteotomia . La piezochirurgia, infatti, consentirebbe una maggiore precisione nel taglio, una protezione delle strutture vascolo-nervose e una migliore visibilità del campo chirurgico, rispetto agli strumenti rotanti. Tali proprietà sono determinate dal fatto che vengono utilizzate frequenze comprese tra 25-29 kHz, capaci di determinare un taglio selettivo dei tessuti mineralizzati rispetto ai tessuti molli. Secondo alcuni studi, inoltre, la chirurgia ossea piezoelettrica sembra essere più efficace nella prima fase della guarigione ossea, inducendo una precoce colonizzazione dell’osso residuo da parte delle proteine ​​morfogenetiche ossee, un maggiore controllo dell’infiammazione e quindi un più rapido rimodellamento osseo. Alcuni autori hanno attribuito a questa tecnica i seguenti limiti: tempi operatori prolungati, difficoltà di apprendimento e rischio di determinare un surriscaldamento osseo in caso di eccessiva pressione di lavoro [9]. Di conseguenza, non vi è accordo, considerando le evidenze disponibili, su quale tecnica chirurgica rappresenti il ​​gold standard nel trattamento della MRONJ, soprattutto in riferimento alla percezione del disagio post-operatorio da parte del paziente.

Allo stato attuale, per quanto a conoscenza degli autori, non esistono studi clinici randomizzati volti a confrontare il disagio post-operatorio delle due tecniche precedentemente descritte, nel trattamento della MRONJ.

SCOPO L'obiettivo primario di questo studio randomizzato e controllato (RCT) è valutare il dolore e il disagio postoperatori in un gruppo di pazienti sottoposti a terapia chirurgica per MRONJ con strumenti piezoelettrici, utilizzando come controllo un gruppo di pazienti sottoposti a terapia chirurgica per MRONJ con strumenti rotanti tradizionali . Gli obiettivi secondari si concentreranno sulla valutazione della guarigione clinica del sito, del disagio dell'operatore, del disagio avvertito dal paziente durante la procedura, della durata della procedura e dell'insorgenza di recidive di malattia nei successivi 12 mesi. Un ulteriore obiettivo dello studio è la definizione preoperatoria di un margine radiografico di resezione ossea associato ad un minor tasso di recidiva della MRONJ confrontando l'esame radiografico tridimensionale preoperatorio e postoperatorio (12 mesi dopo l'intervento).

Disegno dello studio Si tratta di uno studio di superiorità prospettico, randomizzato e controllato a gruppi paralleli (1:1). Lo studio sarà condotto in cieco per l'operatore che raccoglierà i dati e per lo statistico, al fine di garantire una maggiore validità dei risultati. La randomizzazione avverrà dopo il sollevamento del lembo, preparatorio all'intervento chirurgico di chirurgia resettiva marginale per il trattamento della MRONJ. In quel momento verrà aperta una busta di randomizzazione e l'operatore (uguale per tutte le procedure chirurgiche allo studio) procederà a completare la terapia con l'una o l'altra tecnica.

Ambito dello studio Lo studio sarà svolto presso l'UOC di Odontoiatria Generale e Ortodonzia della Fondazione Policlinico A. Gemelli - IRCSS. Il contesto assistenziale in cui verranno trattati i pazienti arruolati in questo studio è di tipo ambulatoriale.