PDMC-Implementierungsversuch in Kenia (PDMC-SL)

Studiendesign:

Eine multizentrische, zweiarmige, Cluster-randomisierte Studie zur Bewertung von zwei Strategien zur Bereitstellung von Gesundheitssystemen und eine dreiarmige, verschachtelte, individuell randomisierte Studie zur Bewertung von zwei neuen Interventionsstrategien zur Verbesserung der Einhaltung der Malaria-Chemoprävention (PDMC) mit Dihydroartemisinin durch Endbenutzer nach der Entlassung. Piperaquin im Vergleich zur Standardversorgung ohne Adhärenzstrategien.

Studienorte: Gesundheitseinrichtungen mit Bluttransfusionsdiensten in Malaria-Endemiegebieten im Westen Kenias.

Studienpopulation:

Cluster-Einschlusskriterien: Gesundheitseinrichtungen mit Bluttransfusionsdiensten, die eine stationäre Betreuung von Kindern mit schwerer Anämie und schwerer Malaria anbieten. Ausschlusskriterien: primäre Gesundheitseinrichtungen ohne untergeordnete Gesundheitseinrichtungen auf niedrigerer Ebene.

Individuelle Einschlusskriterien: Rekonvaleszente Kinder im Alter von < 10 Jahren mit einem Gewicht von ≥ 5 kg, aufgenommen mit schwerer Anämie (Hämoglobin < 5 g/dl) oder schwerer Malaria; klinisch stabil, in der Lage, orale Medikamente einzunehmen oder darauf umzustellen; Hb nach der Transfusion > 5 g/dl. Ausschlusskriterien: Blutverlust aufgrund von Trauma, Bösartigkeit, bekannten Blutungsstörungen oder Sichelzellenanämie, bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament, bekannte Herzerkrankungen, Nichtansässiger im Studiengebiet, frühere Teilnahme an der Studie, bei der Einschreibung bekannter Bedarf an verbotenen Medikamenten und geplante Operation während des 4-monatigen Studienverlaufs. Eine HIV-Infektion und Cotrimoxazol-Prophylaxe sind keine Ausschlusskriterien.

Studieninterventionen:

Cluster-randomisierte Studie: Krankenhäuser werden randomisiert einer von zwei Bereitstellungsplattformen für PDMC (A oder B) zugeteilt. Die endgültige Wahl der beiden zu bewertenden Bereitstellungsstrategien wird durch formative Forschung getroffen, die im Rahmen eines separaten eigenständigen Protokolls (LSTM-Protokoll Nr. 23-053, KEMR-SERU Nr. 480/4870) durchgeführt wird. Dies könnte beispielsweise Folgendes umfassen: A: Lieferung von PDMC in der primären Aufnahmeeinrichtung oder B: Überweisung an die nächstgelegene periphere Einrichtung zur Abgabe von PDMC zwei Wochen nach der Entlassung.

Individuell randomisierte Studie: Die endgültige Auswahl der zu bewertenden Adhärenzunterstützungsstrategien wird durch formative Forschung getroffen, die im Rahmen eines separaten eigenständigen Protokolls durchgeführt wird. Dazu könnten beispielsweise gehören: a): CHW-Erinnerung an Besuche zu Hause, b) SMS-/Telefonanruf-Erinnerungen und c) keine Erinnerungen (Kontrolle).

Alle teilnehmenden Kinder erhalten eine standardmäßige stationäre Behandlung bei schwerer Anämie oder schwerer Malaria (Bluttransfusion, oft kombinierte parenterale Artesunat-Verabreichung, gefolgt von einer dreitägigen Behandlung mit AL (unabhängig davon, ob sie anfänglich Malaria hatten oder nicht), mit der im nächsten Jahr begonnen wird. Sie müssen ins Krankenhaus eingeliefert werden, sobald sie in der Lage sind, orale Medikamente einzunehmen. Viele Kinder erhalten wahrscheinlich zusätzlich zur Standardversorgung parenterale Antibiotika.

Primäre Endpunkte:

Cluster-randomisierte Studie: Der Anteil der berechtigten Teilnehmer, denen nicht die gesamten 3 PDMC-Kurse verschrieben wurden.

Individuell randomisierte Studie: Der Anteil der Kinder mit unvollständiger Einhaltung der 9 PDMC-Dosen (drei 3-Tages-Behandlungszyklen 3x3=9).

Sekundäre Endpunkte:

1. Klinische Wirksamkeit (Klinikbesuche für kranke Kinder aus allen Gründen und Malaria-spezifisch, Rückübernahmen aus allen Gründen und aus bestimmten Gründen sowie Gesamtmortalität bis zum Ende der 14. Woche nach der Entlassung.
2. Sicherheit (Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse).
3. Kosteneffizienz.
4. Akzeptanz und Machbarkeit.

Folgemaßnahmen:

Die Kinder werden 14 Wochen lang (d. h. vier Wochen nach dem letzten PDMC-Kurs) durch passive Überwachung von Klinikbesuchen und Krankenhausaufenthalten beobachtet. Jedes Kind wird dann gegen Ende der 14. Woche zu einem Abschlussbesuch besucht. Ein bis drei Tage nach dem letzten Tag der letzten Dosis jedes dreitägigen PDMC-Medikamentenzyklus werden die Kinder auch für unangekündigte Hausbesuche zu Hause besucht, um die Therapietreue zu beurteilen.

Probengröße:

Cluster-randomisierte Studie: Ungefähr 89 Teilnehmer pro Cluster (die Clustergröße variiert zwischen den Clustern) oder ungefähr 712 insgesamt (356 in jedem der beiden Studienarme) bieten schätzungsweise eine Aussagekraft von über 80 % zur Feststellung eines Risikounterschieds von 23 % gegenüber 35 % im Kontrollarm bis 12 % in den Interventionsclustern (RR=0,45), unter Verwendung eines zweiseitigen Alphas von 0,05 und unter der Annahme eines Intra-Cluster-Korrelationskoeffizienten (ICC) von 0,03, eines Variationskoeffizienten von 0,57, eines Verlusts von 15 % bei der Nachverfolgung und einer Korrektur bei kleinen Stichproben, um die geringe Anzahl von Clustern zu berücksichtigen .

Individuell randomisierte Studie: Eine Stichprobengröße von 147 Teilnehmern im Kontrollarm (c) und 147 in jedem der beiden Interventionsarme (a und b), also insgesamt 441 Teilnehmer, würde eine Aussagekraft von 90 % für die Feststellung einer Reduzierung um 50 % im Primärteil liefern Endpunkt (Anteil der Kinder mit unvollständiger Einhaltung der 9 PDMC-Dosen) von 36,8 % im Kontrollarm auf 18,4 % (RR=0,50) in einem der beiden Interventionsarme unter Verwendung einer 1:1:1-Zuteilung nach Berücksichtigung des Vielfachen Vergleiche (α = 0,025). Insgesamt werden 519 Teilnehmer (173 pro Arm) rekrutiert, um einen Verlust von 15 % bei der Nachbeobachtung zu ermöglichen.

Datenanalyse:

Risikoverhältnisse und entsprechende 95 %-Konfidenzintervalle werden berechnet, um Behandlungseffekte mithilfe mehrstufiger gemischter Modelle zu vergleichen, die Clustereffekte berücksichtigen.