Epcoritamab und Lenalidomid bei der Behandlung von Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem großzelligem B-Zell-Lymphom im Zusammenhang mit einer Immunschwäche

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen über eine pathologisch bestätigte Diagnose eines immundefizienzbedingten großzelligen B-Zell-Lymphoms gemäß der 5. Auflage der Klassifikation hämatolymphoider Tumoren 2022 der Weltgesundheitsorganisation (WHO) verfügen, zusätzlich zu einem der folgenden Punkte:

  • Lymphome, die bei einer Immunschwäche auftreten und eine monomorphe lymphoproliferative Störung nach Transplantation (PTLD) umfassen ODER

  • Polymorphe lymphoproliferative B-Zell-Störung, die im Rahmen einer Immunschwäche und/oder Immundysregulation auftritt und in einem oder mehreren der folgenden Fälle beobachtet wird:

    • zugrunde liegende Autoimmunerkrankung
    • Iatrogene oder therapiebedingte Immunsuppression
    • Zustände, die aus angeborenen Fehlern der Immunität resultieren
    • Immunseneszenz, wie sie bei Patienten im Alter von ≥ 80 Jahren oder ≥ 65 Jahren mit einer CD4-Zahl < 500 Zellen/mm^3 beobachtet wird
    • Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV), nachgewiesen durch EBV-Positivität in den Tumorzellen

• Die Patienten müssen gemäß Lugano-Kriterien eine messbare Erkrankung haben (≥ 1 messbare Knotenläsion [Längsachse > 1,5 cm] oder ≥ 1 messbare extranodale Läsion [Längsachse > 1,0 cm] im CT-Scan oder MRT).

  • Notiz; Patienten mit Hepatomegalie/Organomegalie, bei denen ein Zusammenhang mit der Krankheit vermutet wird, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt, wenn sie die strengen Lugano-Kriterien nicht erfüllen

• Patienten müssen einen der folgenden Krankheitsstatus erfüllen UND als nicht für die Behandlung mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) geeignet gelten:

  • Primäre Refraktärität, definiert als teilweises oder geringeres Ansprechen auf eine Zwischen-PET-CT während der Therapie mit einer Erstlinien-Chemoimmuntherapie (mit monoklonalem Anti-CD20-Antikörper)
  • Primäre Refraktärität ist definiert als teilweises oder geringeres Ansprechen auf eine Zwischen-PET-CT während der Therapie mit Rituximab (oder einem anderen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper) als Monotherapie UND gilt als ungeeignet für eine Eskalation zur Chemotherapie
  • Rückfall nach Erreichen einer vollständigen Remission mit ≥ 1 vorheriger systemischer Therapie (einschließlich CART)
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 aufweisen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mcL (die Verwendung von Wachstumsfaktorunterstützung zur Erreichung des ANC-Ziels ist zulässig, jedoch nicht in den letzten 14 Tagen vor dem Screening-Labortest)
• Blutplättchen (PLT) ≥ 50.000/mcL (Transfusionen ≥ 7 Tage vorher erlaubt)
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 Institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern nicht auf Gilbert zurückzuführen ≤ 3 Institutioneller ULN, wenn auf eine Krankheit oder ein Gilbert-Syndrom zurückzuführen
• Aspartataminotransferase (AST) (Serumglutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alaninaminotransferase (ALT) (Serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) ≤ 3 x institutionelle ULN (> 3 und ≤ 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)) wenn ein Zusammenhang mit einer Krankheit vermutet wird)

• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 45 ml/min/1,73 m2

  • Die geschätzte (e)GFR ist die geschätzte GFR, die anhand der abgekürzten Modifikation der Ernährung bei Nierenerkrankungen (MDRD) berechnet wird.
• Bei Patienten mit bekannter chronischer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion in der Vorgeschichte muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein
• Patienten mit bekannter Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist
• Für diese Studie sind Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen

• Die Auswirkungen von Lenalidomid auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind bekannt. Aus diesem Grund und weil Lenalidomid sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen. Fortpflanzungsfähige Frauen müssen entweder vollständig auf heterosexuellen Sexualkontakt verzichten oder zwei wirksame Verhütungsmethoden (mindestens eine hochwirksame Methode und eine wirksame Methode) gleichzeitig anwenden

  • Mit den beiden wirksamen Verhütungsmethoden muss mindestens 30 Tage vor der Lenalidomid-Therapie, während der Therapie (einschließlich Dosisunterbrechungen) und mindestens 12 Monate nach Absetzen der Therapie begonnen werden
  • Sollte eine Patientin schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
  • Frauen sollten außerdem ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, während der Studie und für 12 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf eine Eizellspende verzichten

  • HINWEIS: Eine FOCBP ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, ob sie sich einer Tubenligatur unterzogen hat oder freiwillig im Zölibat lebt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

    • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen
    • Hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation (und war daher seit > 12 Monaten nicht mehr auf natürliche Weise postmenopausal)
  • Wenn ein Mann und ein Proband mit gebärfähigen Partnerinnen sexuell aktiv sind, muss er 30 Tage vor der Randomisierung bis 12 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen, die im Protokoll festgelegte Empfängnisverhütung anzuwenden
  • Männlich, der während der Studie oder für 12 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht erwägt, ein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden
  • FOCBP muss vor der Anmeldung zum Studium einen negativen Schwangerschaftstest haben

• Bei den Patienten darf keine bekannte aktive Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) vorliegen.

  • (Wenn ein Patient Anzeichen/Symptome aufweist, die auf eine SARS-CoV-2-Infektion hinweisen, oder kürzlich bekanntermaßen Kontakt zu einer Person mit SARS-CoV-2-Infektion hatte, muss beim Patienten ein negativer molekularer Test (z. B. Polymerase-Kettenreaktion [PCR]) vorliegen , oder 2 negative Antigentestergebnisse im Abstand von mindestens 24 Stunden, um eine SARS-CoV-2-Infektion auszuschließen)

    • Hinweis: SARS-CoV-2-Diagnosetests sollten gemäß den örtlichen Anforderungen/Empfehlungen durchgeführt werden.

  • (Bei Probanden, die die Eignungskriterien für eine SARS-CoV-2-Infektion nicht erfüllen, muss das Screening fehlschlagen und darf erst dann erneut untersucht werden, wenn sie die folgenden viralen Clearance-Kriterien für eine SARS-CoV-2-Infektion erfüllen:

    • Keine Anzeichen/Symptome, die auf eine aktive SARS-CoV-2-Infektion hinweisen
    • Negatives molekulares (z. B. PCR) Ergebnis oder 2 negative Antigentestergebnisse im Abstand von mindestens 24 Stunden)

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor eine Therapie mit einem bispezifischen T-Zell-Engager erhalten haben, der auf CD3 und CD20 abzielt
• Patienten, die innerhalb von 1 Woche oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der Registrierung eine Chemotherapie und/oder andere antineoplastische Mittel (außer CD20-gerichtete monoklonale Antikörper, Steroide und/oder Bestrahlung) erhalten haben
• Patienten, die sich innerhalb von 100 Tagen nach der Registrierung einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) unterzogen haben
• Patienten, die sich einer CAR-T-Therapie mit Refraktärität oder Rückfall innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung unterzogen haben
• Patienten, bei denen in der Vergangenheit allergische Reaktionen auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Epcoritamab und/oder Lenalidomid aufgetreten sind
• Patienten mit humanem Immundefizienzvirus (HIV) mit nachweisbarer Viruslast und einer CD4-Zahl von ≤ 350 Zellen/mm3 und nicht länger als 1 Jahr in Behandlung
• Patienten mit Anzeichen einer aktiven Erkrankung im Zentralnervensystem (ZNS), definiert als entweder das Vorhandensein aktiver Läsionen im MRT oder in Untersuchungen der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), die innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung durchgeführt wurden, oder ein fortschreitender neurologischer Verfall, der auf eine ZNS-Erkrankung zurückzuführen ist
• Patienten mit einer nicht kontrollierten Anfallserkrankung (die eine antiepileptische Therapie benötigt UND innerhalb von 12 Monaten nach der Registrierung einen Anfall erleidet)
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung einer größeren Operation unterzogen haben

• Zu den Patienten mit einer klinisch signifikanten Herzerkrankung gehören:

  • Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung,
  • ODER die folgenden Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung: instabile oder unkontrollierte Erkrankung/Zustand, die mit der Herzfunktion zusammenhängt oder diese beeinträchtigt (z. B. instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz, Klasse III–IV der New York Heart Association), unkontrollierte Herzrhythmusstörungen und unkontrollierter Bluthochdruck ),
  • ODER Andere klinisch signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, sofern sie nicht als stabil gelten und angemessen behandelt werden
  • ODER Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 45 % für Echokardiogramm
• Patienten, die nicht in der Lage sind, Tabletten/Gel/Kapseln zum Einnehmen zu schlucken, zu behalten und aufzunehmen

• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben.

  • Hinweis: Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt

• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen.

  • Hinweis: Frauen sollten ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, während der Studie und für 12 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht stillen

• Patienten mit einer unkontrollierten interkurrenten Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden, sind nicht berechtigt:

  • Anhaltende oder aktive Infektion, die eine intravenöse antimikrobielle Behandlung erfordert
  • Jede andere Krankheit oder jeder andere Zustand, von dem der behandelnde Prüfer glaubt, dass er die Studiencompliance beeinträchtigen oder die Sicherheit des Patienten oder die Studienendpunkte gefährden würde