Epcoritamab e lenalidomide nel trattamento di pazienti con linfoma a grandi cellule B refrattario o recidivante correlato a immunodeficienza

Criteri di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi patologicamente confermata di linfoma a grandi cellule B correlato a immunodeficienza come definito dalla quinta edizione della classificazione dei tumori ematolinfoidi 2022 dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) oltre a uno dei seguenti:

  • Linfomi derivanti da deficienza immunitaria che comprendono il disturbo linfoproliferativo post-trapianto monomorfico (PTLD) OPPURE

  • Disturbo linfoproliferativo delle cellule B polimorfiche che si verifica in un contesto di immunodeficienza e/o disregolazione immunitaria come osservato in 1 o più dei seguenti contesti:

    • Malattia autoimmune sottostante
    • Immunosoppressione iatrogena o correlata alla terapia
    • Condizioni derivanti da errori congeniti dell'immunità
    • Senescenza immunitaria osservata in pazienti di età ≥ 80 anni o in quelli ≥ 65 anni con conta dei CD4 < 500 cellule/mm^3
    • Infezione da virus Epstein-Barr (EBV) dimostrata dalla positività all'EBV nelle cellule tumorali

• I pazienti devono avere una malattia misurabile (≥ 1 lesione nodale misurabile [asse lungo > 1,5 cm] o ≥ 1 lesione extra-nodale misurabile [asse lungo > 1,0 cm] alla TC o alla risonanza magnetica) secondo i criteri di Lugano

  • Nota; Saranno ammissibili anche i pazienti con epatomegalia/organomegalia ritenuta correlata alla malattia se non soddisfano i rigorosi criteri di Lugano

• I pazienti devono soddisfare uno stato patologico come segue E essere ritenuti non idonei per le cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR-T):

  • Refrattarietà primaria definita come risposta parziale o inferiore alla PET-CT ad interim durante la terapia con chemioimmunoterapia di prima linea (contenente anticorpo monoclonale anti-CD20)
  • Refrattarietà primaria definita come risposta parziale o inferiore alla PET-CT ad interim durante la terapia con rituximab (o qualsiasi altro anticorpo monoclonale anti-CD20) in monoterapia E ritenuta non idonea per l'escalation alla chemioterapia
  • Recidiva dopo aver ottenuto una risposta completa con ≥ 1 precedente terapia sistemica (inclusa CART)
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni
• I pazienti devono presentare un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0-2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/μL (è consentito l'uso del supporto del fattore di crescita per raggiungere l'obiettivo ANC, ma non negli ultimi 14 giorni prima del test di laboratorio di screening)
• Piastrine (PLT) ≥ 50.000/μL (trasfusioni consentite ≥ 7 giorni prima)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 Limite superiore della norma istituzionale (ULN) a meno che non sia attribuita a Gilbert ≤ 3 ULN istituzionale se attribuita a malattia o a Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi sierica glutammato piruvato [SGPT]) ≤ 3 x ULN istituzionale (> 3 e ≤ 5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) se ritenuto correlato alla malattia)

• Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 45 ml/min/1,73 m2

  • (e)GFR stimato è il GFR stimato calcolato mediante il metodo abbreviato Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)
• Per i pazienti con una storia nota di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia nota di infezione da virus dell’epatite C (HCV) devono essere stati trattati e guariti. I pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se presentano una carica virale dell'HCV non rilevabile
• Sono idonei a partecipare a questo studio i pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale

• Gli effetti della lenalidomide sullo sviluppo del feto umano sono noti. Per questo motivo e poiché la lenalidomide e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile (FOCBP) devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione. I soggetti di sesso femminile in età riproduttiva devono astenersi completamente da contatti sessuali eterosessuali o devono utilizzare 2 metodi contraccettivi efficaci (almeno 1 metodo altamente efficace e un metodo efficace) contemporaneamente

  • I 2 metodi contraccettivi efficaci devono essere iniziati almeno 30 giorni prima della terapia con lenalidomide, durante la terapia (comprese le interruzioni della dose) e per almeno 12 mesi dopo l'interruzione della terapia.
  • Se una paziente dovesse rimanere incinta o sospettare di essere incinta mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
  • Le femmine dovranno inoltre astenersi dalla donazione di ovociti dal momento del consenso informato, durante lo studio e per 12 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio

  • NOTA: Una FOCBP è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, che abbia subito una legatura delle tube o che sia rimasta celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

    • Non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale
    • Ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi (e quindi non è stata in postmenopausa naturale per > 12 mesi)
  • Se di sesso maschile e il soggetto è sessualmente attivo con partner di sesso femminile potenzialmente fertili, deve accettare, da 30 giorni prima della randomizzazione fino a 12 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, di praticare la contraccezione specificata dal protocollo.
  • Maschio che non intende concepire un figlio o donare sperma durante lo studio o per 12 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio
  • Il FOCBP deve avere un test di gravidanza negativo prima della registrazione allo studio

• I pazienti non devono avere alcuna infezione attiva nota da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

  • (Se un paziente presenta segni/sintomi suggestivi di infezione da SARS-CoV-2 o ha avuto un recente contatto noto con qualcuno affetto da infezione da SARS-CoV-2, il paziente deve avere un test molecolare negativo (ad esempio, reazione a catena della polimerasi [PCR]) , o 2 risultati negativi del test antigenico ad almeno 24 ore di distanza, per escludere l'infezione da SARS-CoV-2)

    • Nota: i test diagnostici SARS-CoV-2 devono essere applicati seguendo i requisiti/raccomandazioni locali.

  • (I soggetti che non soddisfano i criteri di ammissibilità dell'infezione da SARS-CoV-2 devono essere sottoposti a screening e possono essere sottoposti nuovamente a screening solo dopo aver soddisfatto i seguenti criteri di eliminazione virale dell'infezione da SARS-CoV-2:

    • Nessun segno/sintomo indicativo di infezione attiva da SARS-CoV-2
    • Risultato molecolare negativo (ad es. PCR) o 2 risultati negativi del test dell'antigene ad almeno 24 ore di distanza)

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto una terapia precedente con un coinvolgente bispecifico delle cellule T mirato a CD3 e CD20
• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia e/o altri agenti antineoplastici (eccetto anticorpi monoclonali anti-CD20, steroidi e/o radiazioni) entro 1 settimana o 5 emivite (a seconda di quale sia il più breve) prima della registrazione
• Pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) entro 100 giorni dalla registrazione
• Pazienti sottoposti a terapia CAR-T con refrattarietà o recidiva entro 30 giorni dalla registrazione
• Pazienti con anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a epcoritamab e/o lenalidomide
• Pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con carica virale rilevabile e conta dei CD4 ≤ 350 cellule/mm3 e non in trattamento da più di 1 anno
• Pazienti con evidenza di malattia attiva nel sistema nervoso centrale (SNC) definita come presenza di lesioni attive alla risonanza magnetica o studi sul liquido cerebrospinale (CSF) ottenuti entro 4 settimane prima della registrazione o declino neurologico progressivo, attribuibile alla malattia del sistema nervoso centrale
• Pazienti che presentano un disturbo convulsivo non controllato (che necessitano di terapia antiepilettica E con convulsioni entro 12 mesi dalla registrazione)
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico importante nelle 4 settimane precedenti la registrazione

• I pazienti che hanno una malattia cardiaca clinicamente significativa includono quanto segue:

  • Infarto miocardico o ictus entro 6 mesi prima dell'arruolamento,
  • OPPURE le seguenti condizioni nei 6 mesi precedenti l'arruolamento: malattia/condizione instabile o non controllata correlata o che influisce sulla funzione cardiaca (ad esempio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, classe III-IV della New York Heart Association), aritmia cardiaca non controllata e ipertensione non controllata ),
  • OPPURE Altre anomalie clinicamente significative dell'elettrocardiogramma (ECG) entro 6 mesi prima dell'arruolamento, a meno che non siano ritenute stabili e adeguatamente trattate
  • OPPURE Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 45% per l'ecocardiogramma
• Pazienti che non sono in grado di deglutire, trattenere e assorbire compresse/gel/capsule orali

• Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.

  • Nota: è consentita la somministrazione di vaccini uccisi

• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.

  • Nota: le donne devono astenersi dall'allattare al seno dal momento del consenso informato, durante lo studio e per 12 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio

• I pazienti che presentano una malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, una delle seguenti, non sono ammissibili:

  • Infezione in corso o attiva che richiede un trattamento antimicrobico IV
  • Qualsiasi altra malattia o condizione che lo sperimentatore curante ritiene possa interferire con la conformità allo studio o compromettere la sicurezza del paziente o gli endpoint dello studio