Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie zur Behandlung gebrechlicher Hodgkin-Lymphom-Patienten, die für eine Standardbehandlung nicht geeignet sind

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einwilligungserklärung des Teilnehmers und/oder des gesetzlichen Vertreters

  • Einverständniserklärung wird bei Bedarf gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt

• Zustimmung zur Verwendung von archiviertem Gewebe aus diagnostischen Tumorbiopsien

  • Falls nicht verfügbar, können Ausnahmen mit Genehmigung des Studienhauptuntersuchers (PI) gewährt werden

• Erfüllt mindestens eines der folgenden Kriterien, die eine Ungeeignetheit für eine konventionelle anthrazyklinbasierte Erstlinienchemotherapie anzeigen, wie vom Untersucher festgestellt:

  • Alter ≥ 75 Jahre
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2-4
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50%
  • Kreatinin-Clearance < 60 mL/min, unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel oder einer gleichwertigen Methode
  • Eingeschränkte Lungenfunktion: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde (FEV1) < 50% und/oder Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) < 50%
• ECOG ≤ 2
• Alter ≥ 18 Jahre
• Histologisch bestätigte neue Diagnose eines klassischen Hodgkin-Lymphoms (ausgenommen noduläres lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom) gemäß der Weltgesundheitsorganisation (WHO)-Klassifikation, mit hämatopathologischer Überprüfung an der teilnehmenden Einrichtung
• Keine vorherige systemische Behandlung für das klassische Hodgkin-Lymphom, mit folgenden Ausnahmen: Ein Kurs systemischer Kortikosteroide zur Palliation von Symptomen im Zusammenhang mit dem klassischen Hodgkin-Lymphom ist erlaubt, muss jedoch bis Zyklus 1 Tag 1 (C1D1) abgesetzt werden, sowie eine vorherige Behandlung mit P-G als Teil dieser klinischen Studie für Patienten, die P-BV-D erhalten werden
• Messbare Erkrankung (mindestens eine nicht-knöcherne fludeoxyglucose F-18 [FDG]-positive Läsion ≥ 1,5 cm in der Längsachse)

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm^3

  • HINWEIS: Wachstumsfaktoren sind innerhalb von 7 Tagen nach der ANC-Bewertung nicht erlaubt, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär durch Krankheitsbeteiligung bedingt

• Thrombozyten ≥ 50.000/mm^3

  • HINWEIS: Thrombozytentransfusionen sind innerhalb von 7 Tagen nach der Thrombozytenbewertung nicht erlaubt, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär durch Krankheitsbeteiligung bedingt
• Gesamtbilirubin ≤ 2 × obere Grenze des Normalbereichs (ULN) oder direktes Bilirubin ≤ 2 × ULN für Patienten mit Morbus Gilbert
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN
• AST und ALT ≤ 3 × ULN, es sei denn, es liegt eine Leberbeteiligung durch Lymphom vor, in diesem Fall AST und ALT < 5 × ULN
• Für Patienten, bei denen eine P-BV-D-Therapie geplant ist, Kreatinin-Clearance von ≥ 30 mL/min gemäß 24-Stunden-Urintest oder der Cockcroft-Gault-Formel

• Falls keine Antikoagulanzien eingenommen werden: International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN

  • Bei Antikoagulationstherapie: PT muss im therapeutischen Bereich für die beabsichtigte Anwendung der Antikoagulanzien liegen

• Falls keine Antikoagulanzien eingenommen werden: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN

  • Bei Antikoagulationstherapie: aPTT muss im therapeutischen Bereich für die beabsichtigte Anwendung der Antikoagulanzien liegen

• Seronegativ für Hepatitis-C-Virus (HCV), Hepatitis-B-Virus (HBV) (Oberflächenantigen negativ) ODER

  • Falls seropositiv für HBV oder HCV, muss eine Nukleinsäurequantifizierung durchgeführt werden. Die Viruslast muss nicht nachweisbar sein. Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als negatives Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen [HBsAg] und positives Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb]) können eingeschlossen werden, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist, sofern sie bereit sind, an Tag 1 jedes Zyklus und alle drei Monate für mindestens 12 Monate nach dem letzten Zyklus der Studienbehandlung eine DNA-Testung durchführen zu lassen

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest

  • Falls der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Ein männlicher Teilnehmer muss sich bereit erklären, während der Behandlungsperiode und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Verhütungsmittel zu verwenden und während dieses Zeitraums auf die Samenspende zu verzichten

• Eine weibliche Teilnehmerin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
  • Eine WOCBP, die sich bereit erklärt, während der Behandlungsperiode und für mindestens (X Tage/Wochen [entsprechend der Zeit, die benötigt wird, um alle Studienbehandlung(en) zu eliminieren] [Pembrolizumab und/oder jeden aktiven Komparator/Kombination] plus 30 Tage [ein Menstruationszyklus] für Studienbehandlungen mit Risiko einer Genotoxizität) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung die Empfehlungen zur Empfängnisverhütung zu befolgen
• UM MIT DER SALVAGE-BEHANDLUNG FORTZUSETZEN: ECOG ≤ 2
• UM MIT DER SALVAGE-BEHANDLUNG FORTZUSETZEN: Rückbildung behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (AEs) auf den Ausgangswert oder Grad 1, je nachdem, welcher höher ist
• UM MIT DER SALVAGE-BEHANDLUNG FORTZUSETZEN: Messbare Erkrankung (mindestens eine nicht-knöcherne FDG-positive Läsion ≥ 1,5 cm in der Längsachse)
• UM MIT DER SALVAGE-BEHANDLUNG FORTZUSETZEN: Periphere Neuropathie ≤ Grad 2

• UM MIT DER SALVAGE-BEHANDLUNG FORTZUSETZEN: ANC ≥ 1.000/mm^3

  • HINWEIS: Wachstumsfaktoren sind erlaubt

• UM MIT DER SALVAGE-BEHANDLUNG FORTZUSETZEN: Thrombozyten ≥ 50.000/mm^3

  • HINWEIS: Thrombozytentransfusionen sind erlaubt
• UM MIT DER SALVAGE-BEHANDLUNG FORTZUSETZEN: Hämoglobin ≥ 8 g/dL (keine Transfusion innerhalb von 3 Tagen vor dem Screening erlaubt)
• UM MIT DER SALVAGE-BEHANDLUNG FORTZUSETZEN: Gesamtbilirubin ≤ 2 × ULN oder direktes Bilirubin ≤ 2 × ULN für Patienten mit Morbus Gilbert
• UM MIT DER SALVAGE-BEHANDLUNG FORTZUSETZEN: AST ≤ 3 × ULN, oder weniger als 5 × ULN für Patienten mit Leberbeteiligung durch Lymphom
• UM MIT DER SALVAGE-BEHANDLUNG FORTZUSETZEN: ALT ≤ 3 × ULN, oder weniger als 5 × ULN für Patienten mit Leberbeteiligung durch Lymphom
• UM MIT DER SALVAGE-BEHANDLUNG FORTZUSETZEN: Kreatinin-Clearance von ≥ 30 mL/min gemäß 24-Stunden-Urintest oder der Cockcroft-Gault-Formel

Ausschlusskriterien:

• Begleitende experimentelle Therapie
• Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie (z.B. Masern, Mumps, Röteln, Varizellen, Gelbfieber, Tollwut, Bacille Calmette-Guérin [BCG], orale Polio-Impfung und orale Typhus-Impfung)
• Periphere Neuropathie ≥ Grad 2
• Erfordernis von Hämodialyse oder Peritonealdialyse. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (EGFR) > 30 für Pembrolizumab + BV + Dacarbazin
• Bekannte aktive Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch Lymphom einschließlich parenchymaler und/oder lymphomatöser Meningitis
• Anamnese einer vorherigen ≥ Grad 3 Hypersensitivität gegenüber entweder Brentuximab Vedotin oder Pembrolizumab
• Patienten mit einer systemischen Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die nicht kontrolliert ist (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung trotz angemessener Antibiotika oder anderer Behandlung)

• Anamnese eines anderen primären Malignoms, das seit weniger als 3 Jahren in Remission ist, mit folgenden Ausnahmen:

  • Nicht-Melanom-Hautkrebs mit kurativer Absicht behandelt
  • In-situ-Zervixkarzinom
  • Falls von dem Malignom erwartet wird, dass es mindestens 2 Jahre lang keine systemische Behandlung erfordert (diese Ausnahme sollte mit dem Studien-PI besprochen werden)

• Zustand, der eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erfordert. Ausnahmen sind:

  • Inhalative oder topische Steroide und
  • Ersatzdosen für die Nebennierenrinde > 10 mg täglich Prednison-Äquivalente in Abwesenheit einer aktiven Autoimmunerkrankung
  • Bis zu 7 Tage 20 mg täglich Prednison-Äquivalent nach C1D1 zur Behandlung von lymphombedingten Symptomen
• Anamnese einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML)
• Aktive Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung
• Vorherige solide Organtransplantation oder allogene Stammzelltransplantation
• Anamnese einer bekannten oder vermuteten hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH)

• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Folgende Ausnahmen gelten:

  • Vitiligo
  • Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert
  • Hämolytische Anämie im Zusammenhang mit dem Lymphom
  • Typ-I-Diabetes mellitus, wenn angemessen mit Therapie kontrolliert
  • Schilddrüsenerkrankung, wenn angemessen mit Therapie kontrolliert
  • Zustände, von denen nicht erwartet wird, dass sie in Abwesenheit eines externen Auslösers wiederkehren (solche Ausnahmen sollten mit dem Studien-PI besprochen werden)

• Aktive Anamnese von:

  • Hepatitis B (HBV) oder C (HCV) Infektion. Patienten mit früherer HBV-Infektion (definiert als negatives HBsAg und positives Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb]) sind berechtigt, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, sind berechtigt, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ für HCV-RNA ist
• HIV-positiv
• Anamnese eines zerebrovaskulären Ereignisses (Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke), instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkts oder kardialer Symptome, die mit der New York Heart Association Klasse III-IV innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 der Protokolltherapie übereinstimmen
• Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Untersuchers die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken hinsichtlich der klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Untersuchers möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Problemen im Zusammenhang mit Machbarkeit/Logistik)