Pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia per il trattamento di pazienti fragili con linfoma di Hodgkin non idonei per il trattamento standard

Criteri di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato

  • L'assenso, se appropriato, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali

• Accordo per consentire l'uso di tessuto d'archivio da biopsie tumorali diagnostiche

  • Se non disponibile, possono essere concesse eccezioni con l'approvazione del principal investigator (PI) dello studio

• Soddisfa almeno uno dei seguenti criteri che indicano l'inaptitudine alla chemioterapia di prima linea convenzionale a base di antracicline, come determinato dallo sperimentatore:

  • Età ≥ 75 anni
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2-4
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%
  • Clearance della creatinina < 60 mL/min, utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o equivalente
  • Compromissione della funzione polmonare: volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) < 50% e/o capacità di diffusione del polmone per il monossido di carbonio (DLCO) < 50%
• ECOG ≤ 2
• Età ≥ 18 anni
• Nuova diagnosi istologicamente confermata di linfoma di Hodgkin classico (escluso il linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare) secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), con revisione ematopatologica presso l'istituzione partecipante
• Nessun trattamento sistemico precedente per il linfoma di Hodgkin classico con le seguenti eccezioni: è consentito un ciclo di corticosteroidi sistemici per la palliazione dei sintomi legati al linfoma di Hodgkin classico ma deve essere interrotto entro il ciclo 1 giorno 1 (C1D1), così come il trattamento precedente con P-G come parte di questo studio clinico per i pazienti che riceveranno P-BV-D
• Malattia misurabile (almeno una lesione non ossea avidante per fludeossiglucosio F-18 [FDG] ≥ 1,5 cm nell'asse lungo)

• Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm^3

  • NOTA: I fattori di crescita non sono consentiti entro 7 giorni dalla valutazione dell'ANC a meno che la citopenia non sia secondaria all'interessamento della malattia

• Piastrine ≥ 50.000/mm^3

  • NOTA: Le trasfusioni di piastrine non sono consentite entro 7 giorni dalla valutazione delle piastrine a meno che la citopenia non sia secondaria all'interessamento della malattia
• Bilirubina totale ≤ 2 × limite superiore del normale (ULN) o bilirubina diretta ≤ 2 × ULN per pazienti con malattia di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × ULN
• AST e ALT ≤ 3 × ULN a meno che non vi sia interessamento epatico da linfoma, nel qual caso AST e ALT < 5 × ULN
• Per i pazienti per i quali è pianificata la terapia P-BV-D, clearance della creatinina ≥ 30 mL/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault

• Se non in terapia anticoagulante: rapporto internazionale normalizzato (INR) o protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN

  • Se in terapia anticoagulante: il PT deve essere entro l'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

• Se non in terapia anticoagulante: tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤ 1,5 × ULN

  • Se in terapia anticoagulante: l'aPTT deve essere entro l'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

• Sieronegativo per virus dell'epatite C (HCV), virus dell'epatite B (HBV) (antigene di superficie negativo) OPPURE

  • Se sieropositivo per HBV o HCV, deve essere eseguita la quantificazione dell'acido nucleico. La carica virale deve essere non rilevabile. Pazienti con infezione da HBV occulta o precedente (definita come antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBsAg] negativo e anticorpo anti-core dell'epatite B [HBcAb] positivo) possono essere inclusi se il DNA dell'HBV è non rilevabile, se sono disposti a sottoporsi al test del DNA il giorno 1 di ogni ciclo e ogni tre mesi per almeno 12 mesi dopo l'ultimo ciclo del trattamento in studio

• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza urinario o sierico negativo

  • Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza sierico
• Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo

• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non allatta e soddisfa almeno una delle seguenti condizioni:

  • Non è una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
  • Una WOCBP che accetta di seguire le linee guida contraccettive durante il periodo di trattamento e per almeno (X giorni/settimane [corrispondenti al tempo necessario per eliminare qualsiasi trattamento in studio] [pembrolizumab e/o qualsiasi comparatore attivo/combinazione] più 30 giorni [un ciclo mestruale] per trattamenti in studio con rischio di genotossicità) dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• PER PROCEDERE CON IL TRATTAMENTO DI SALVATAGGIO: ECOG ≤ 2
• PER PROCEDERE CON IL TRATTAMENTO DI SALVATAGGIO: Risoluzione degli eventi avversi (AE) correlati al trattamento al basale o al grado 1, a seconda di quale sia più alto
• PER PROCEDERE CON IL TRATTAMENTO DI SALVATAGGIO: Malattia misurabile (almeno una lesione non ossea avidante per FDG ≥ 1,5 cm nell'asse lungo)
• PER PROCEDERE CON IL TRATTAMENTO DI SALVATAGGIO: Neuropatia periferica ≤ grado 2

• PER PROCEDERE CON IL TRATTAMENTO DI SALVATAGGIO: ANC ≥ 1.000/mm^3

  • NOTA: I fattori di crescita sono consentiti

• PER PROCEDERE CON IL TRATTAMENTO DI SALVATAGGIO: Piastrine ≥ 50.000/mm^3

  • NOTA: Le trasfusioni di piastrine sono consentite
• PER PROCEDERE CON IL TRATTAMENTO DI SALVATAGGIO: Emoglobina ≥ 8 g/dL (nessuna trasfusione consentita entro 3 giorni prima dello screening)
• PER PROCEDERE CON IL TRATTAMENTO DI SALVATAGGIO: Bilirubina totale ≤ 2 × ULN o bilirubina diretta ≤ 2 × ULN per pazienti con malattia di Gilbert
• PER PROCEDERE CON IL TRATTAMENTO DI SALVATAGGIO: AST ≤ 3 × ULN, o meno di 5 × ULN per pazienti con interessamento epatico da linfoma
• PER PROCEDERE CON IL TRATTAMENTO DI SALVATAGGIO: ALT ≤ 3 × ULN, o meno di 5 × ULN per pazienti con interessamento epatico da linfoma
• PER PROCEDERE CON IL TRATTAMENTO DI SALVATAGGIO: Clearance della creatinina ≥ 30 mL/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault

Criteri di esclusione:

• Terapia sperimentale concomitante
• Vaccino vivo entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo (ad es. morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, Bacillo Calmette Guerin [BCG], vaccino antipolio orale e tifo orale)
• Neuropatia periferica ≥ grado 2
• Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) > 30 per pembrolizumab + BV + dacarbazina
• Interessamento noto attivo del sistema nervoso centrale (SNC) da linfoma, inclusa meningite linfomatosa e/o parenchimale
• Storia di ipersensibilità ≥ grado 3 a brentuximab vedotin o pembrolizumab
• Pazienti con un'infezione sistemica fungina, batterica, virale o altra non controllata (definita come manifestazione di segni/sintomi in corso correlati all'infezione e senza miglioramento, nonostante antibiotici appropriati o altro trattamento)

• Storia di un altro tumore primario in remissione da meno di 3 anni, con le seguenti eccezioni:

  • Tumore cutaneo non melanoma trattato con intento curativo
  • Carcinoma cervicale in situ
  • Se il tumore non dovrebbe richiedere alcun trattamento sistemico per almeno 2 anni (questa eccezione dovrebbe essere discussa con il PI dello studio)

• Condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Le eccezioni sono:

  • Steroidi inalati o topici e
  • Dosi di sostituzione surrenalica > 10 mg equivalenti di prednisone al giorno in assenza di malattia autoimmune attiva
  • Fino a 7 giorni di 20 mg equivalenti di prednisone al giorno dopo C1D1 per la gestione dei sintomi correlati al linfoma
• Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
• Polmonite attiva o malattia polmonare interstiziale
• Trapianto precedente di organi solidi o cellule staminali allogeniche
• Storia di linfistiocitosi emofagocitica (HLH) nota o sospetta

• Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Le seguenti sono eccezioni:

  • Vitiligine
  • Psoriasi che non richiede trattamento sistemico
  • Anemia emolitica associata al linfoma
  • Diabete mellito di tipo I, se adeguatamente controllato con la terapia
  • Malattia tiroidea, se adeguatamente controllata con la terapia
  • Condizioni che non dovrebbero recidivare in assenza di un fattore scatenante esterno (tali eccezioni dovrebbero essere discusse con il PI dello studio)

• Storia attiva di:

  • Infezione da epatite B (HBV) o C (HCV). Pazienti con infezione passata da HBV (definita come HBsAg negativo e anticorpo anti-core dell'epatite B [HBcAb] positivo) sono idonei se il DNA dell'HBV è non rilevabile. Pazienti positivi all'anticorpo anti-HCV sono idonei se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV
• Sieropositività per HIV
• Storia di evento cerebrovascolare (ictus o attacco ischemico transitorio), angina instabile, infarto miocardico o sintomi cardiaci coerenti con la classe III-IV della New York Heart Association entro 6 mesi prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindichi la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Partecipanti potenziali che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (inclusi problemi di conformità relativi a fattibilità/logistica)