Esclerosis Lateral Amiotrófica y Demencia Frontotemporal

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) con demencia frontotemporal (DFT) es una entidad clínica rara, en la que ambos trastornos se asocian de forma variable en el mismo paciente o dentro de la familia. Este trastorno de inicio en la edad adulta, que es rápidamente fatal, ocurre en algunas familias con transmisión autosómica dominante (AD) y penetrancia dependiente de la edad. Dos estudios han proporcionado evidencia de la vinculación de esta condición con los cromosomas 15 (en una sola familia) y 9 (en cinco familias). Sin embargo, ninguno de estos loci ha sido aún confirmado. A través de una red nacional de 10 centros con especialistas en FTD y/o ALS, hemos identificado 35 probandos con ALS-FTD, incluidos 13 con antecedentes familiares compatibles con la herencia de AD.

Las mutaciones en los genes SOD1 y tau, responsables respectivamente de las formas autosómicas dominantes de ALS y FTD, se excluirán mediante secuenciación directa. Luego extenderemos el pedigrí de las 13 familias autosómicas dominantes a todos los parientes de primer, segundo y eventualmente tercer grado que consientan, utilizando criterios bien definidos para FTD y ALS. La misma estrategia se aplicará a las familias recién identificadas durante el transcurso del proyecto (al menos, siete familias con herencia de AD esperada). Se realizarán estudios de ligamiento en las 20 familias usando marcadores de las dos regiones candidatas en los cromosomas 9 y 15. Luego, se obtendrá el refinamiento de la región candidata mediante el análisis de las familias enlazadas con una alta densidad de marcadores de microsatélites. Esto debería conducir al refinamiento de las regiones candidatas, lo que permitiría buscar mutaciones en los genes candidatos. Los genes ubicados dentro de las regiones críticas serán priorizados para su análisis por secuenciación, de acuerdo a su expresión en el sistema nervioso ya su función.

Una vez identificados los genes responsables, será posible definir su espectro de mutaciones y establecer correlaciones genotipo/fenotipo. Alternativamente, si no se confirma ninguna de las regiones candidatas, se realizará una búsqueda en todo el genoma, lo que permitirá identificar uno o más loci para ALS-FTD. A continuación, se aplicaría la misma estrategia para identificar los genes correspondientes. Este proyecto debe contribuir a identificar las bases moleculares de este devastador trastorno con consecuencias prácticas para el asesoramiento genético en familias de ELA-DFT, y con la perspectiva de dilucidar la fisiopatología de este trastorno.