Stwardnienie zanikowe boczne i otępienie czołowo-skroniowe

Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) z otępieniem czołowo-skroniowym (FTD) jest rzadką jednostką kliniczną, w której oba zaburzenia są zmiennie związane u tego samego pacjenta lub w rodzinie. To zaburzenie rozpoczynające się w wieku dorosłym, które szybko kończy się śmiercią, występuje w niektórych rodzinach z autosomalną dominującą (AD) transmisją i penetracją zależną od wieku. Dwa badania dostarczyły dowodów na powiązanie tego stanu z chromosomami 15 (w jednej rodzinie) i 9 (w pięciu rodzinach). Jednak żadne z tych loci nie zostało jeszcze potwierdzone. Poprzez krajową sieć 10 ośrodków ze specjalistami od FTD i/lub ALS zidentyfikowaliśmy 35 probantów z ALS-FTD, w tym 13 z wywiadem rodzinnym zgodnym z dziedziczeniem AD.

Mutacje w genach SOD1 i tau, odpowiednio odpowiedzialne za autosomalne dominujące formy ALS i FTD, zostaną wykluczone przez bezpośrednie sekwencjonowanie. Następnie rozszerzymy rodowód 13 autosomalnych rodzin dominujących na wszystkich zgodnych krewnych pierwszego, drugiego i ostatecznie trzeciego stopnia, stosując dobrze zdefiniowane kryteria dla FTD i ALS. Ta sama strategia zostanie zastosowana do nowo zidentyfikowanych rodzin w trakcie trwania projektu (oczekuje się co najmniej siedmiu rodzin z dziedziczeniem AD). Badania powiązań zostaną przeprowadzone w 20 rodzinach przy użyciu markerów z dwóch kandydujących regionów na chromosomach 9 i 15. Następnie udoskonalenie regionu kandydującego zostanie uzyskane poprzez analizę połączonych rodzin o dużej gęstości markerów mikrosatelitarnych. Powinno to doprowadzić do udoskonalenia regionów kandydujących, umożliwiając poszukiwanie mutacji w genach kandydujących. Geny zlokalizowane w regionach krytycznych zostaną potraktowane priorytetowo do analizy poprzez sekwencjonowanie, zgodnie z ich ekspresją w układzie nerwowym i ich funkcją.

Po zidentyfikowaniu odpowiedzialnego genu (genów) możliwe będzie zdefiniowanie spektrum jego mutacji i ustalenie korelacji genotyp/fenotyp. Alternatywnie, jeśli żaden z regionów kandydujących nie zostanie potwierdzony, zostanie przeprowadzone przeszukiwanie całego genomu, co pozwoli zidentyfikować jedno lub więcej loci dla ALS-FTD. Ta sama strategia zostałaby następnie zastosowana do zidentyfikowania odpowiedniego genu (genów). Projekt ten powinien przyczynić się do identyfikacji molekularnych podstaw tego wyniszczającego zaburzenia z praktycznymi konsekwencjami dla poradnictwa genetycznego w rodzinach z ALS-FTD oraz z perspektywą wyjaśnienia patofizjologii tego zaburzenia.