Amyotrophe Lateralsklerose und Frontotemporale Demenz

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) mit frontotemporaler Demenz (FTD) ist eine seltene klinische Entität, bei der beide Erkrankungen bei demselben Patienten oder innerhalb der Familie variabel assoziiert sind. Diese im Erwachsenenalter schnell tödliche Erkrankung tritt in einigen Familien mit autosomal-dominanter (AD) Vererbung und altersabhängiger Penetranz auf. Zwei Studien haben Beweise für eine Verbindung dieses Zustands mit den Chromosomen 15 (in einer einzigen Familie) und 9 (in fünf Familien) geliefert. Jedoch wurde bisher keiner dieser Loci bestätigt. Durch ein nationales Netzwerk von 10 Zentren mit Spezialisten für FTD und/oder ALS haben wir 35 Probanden mit ALS-FTD identifiziert, darunter 13 mit einer Familienanamnese, die mit AD-Vererbung übereinstimmt.

Mutationen in den Genen SOD1 und tau, die jeweils für autosomal dominante Formen von ALS und FTD verantwortlich sind, werden durch direkte Sequenzierung ausgeschlossen. Wir werden dann den Stammbaum der 13 autosomal dominanten Familien auf alle zustimmenden Verwandten ersten, zweiten und schließlich dritten Grades erweitern, wobei gut definierte Kriterien für FTD und ALS verwendet werden. Die gleiche Strategie wird im Laufe des Projekts auf neu identifizierte Familien angewendet (mindestens sieben Familien mit AD-Erbschaft werden erwartet). Kopplungsstudien werden in den 20 Familien unter Verwendung von Markern aus den beiden Kandidatenregionen auf den Chromosomen 9 und 15 durchgeführt. Dann wird eine Verfeinerung der Kandidatenregion erhalten, indem die verknüpften Familien mit einer hohen Dichte an Mikrosatellitenmarkern analysiert werden. Dies sollte zur Verfeinerung der Kandidatenregionen führen, was es ermöglicht, nach Mutationen in Kandidatengenen zu suchen. Gene, die sich in den kritischen Regionen befinden, werden für ihre Analyse durch Sequenzierung nach ihrer Expression im Nervensystem und ihrer Funktion priorisiert.

Sobald das/die verantwortliche(n) Gen(e) identifiziert ist/sind, wird es möglich sein Mutationsspektrum zu definieren und Genotyp/Phänotyp-Korrelationen herzustellen. Wenn keine der Kandidatenregionen bestätigt wird, wird alternativ eine genomweite Suche durchgeführt, die es ermöglicht, einen oder mehrere Loci für ALS-FTD zu identifizieren. Dieselbe Strategie würde dann angewendet, um das/die entsprechende(n) Gen(e) zu identifizieren. Dieses Projekt soll dazu beitragen, die molekularen Grundlagen dieser verheerenden Erkrankung zu identifizieren, mit praktischen Konsequenzen für die genetische Beratung in ALS-FTD-Familien und mit der Perspektive, die Pathophysiologie dieser Erkrankung aufzuklären.