Lorlatinib en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico ALK-positivo avanzado irresecable tratado con inhibidor de ALK en la India

Criterios de inclusión:

1. Evidencia de diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC avanzado y/o recurrente no resecable que conlleva un reordenamiento de ALK, según lo detectado por una prueba adecuada.
2. Progresión de la enfermedad o intolerancia a 1 tratamiento previo con ALK TKI. Los participantes también pueden haber recibido quimioterapia previa para su enfermedad avanzada y/o recurrente.
3. Serán elegibles los participantes con metástasis del SNC asintomáticas (incluidos los participantes controlados con un uso estable o decreciente de esteroides en las últimas 2 semanas antes de la inscripción en el estudio).
4. Edad ≥18 años.
5. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2.

6. Función hematológica y renal adecuada definida como:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.000/mm3;
   2. Plaquetas ≥50.000/mm3;
   3. Hemoglobina ≥8 g/dL;
   4. Depuración de creatinina estimada ≥30 ml/min calculada utilizando el método estándar de la institución.

7. Función hepática adecuada, que incluye:

   1. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN);
   2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × ULN (≤5,0 × ULN en caso de metástasis hepáticas).

8. Función pancreática adecuada, que incluye:

   1. Amilasa sérica total ≤1,5 ​​× LSN.*
   2. Lipasa sérica <1,5 × LSN. *si la amilasa total >1,5 × ULN, pero la amilasa pancreática está dentro del ULN, el participante puede inscribirse.
9. Los efectos agudos de cualquier terapia anterior se resolvieron a la gravedad inicial o al grado CTCAE <1, excepto los AA que, a juicio del investigador, no constituyen un riesgo de seguridad para el participante.
10. Terapia contra el cáncer sistémico completada dentro de un mínimo de 5 semividas desde la inscripción en el estudio (a menos que brote tumoral clínicamente significativo según el criterio del investigador, en el cual se justifica la discusión con el patrocinador).
11. Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado que indique que el participante (o un representante legalmente aceptable) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
12. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas del estudio, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos.
13. Prueba de embarazo para mujeres en edad fértil negativa en la selección o participantes mujeres que no están en edad fértil. Los participantes masculinos y femeninos en edad fértil y con riesgo de embarazo deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento de la selección, durante todo el estudio y durante 3 meses después de la última dosis del tratamiento asignado, 6 meses si las participantes son mujeres.

Criterio de exclusión:

1. Radioterapia (excepto paliativos para aliviar el dolor de huesos) dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción en el estudio. La radiación paliativa (<10 fracciones) debe haberse completado al menos 48 horas antes de la inscripción en el estudio. La irradiación cerebral estereotáctica o de campo pequeño debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la inscripción en el estudio. La radiación de todo el cerebro debe haberse completado al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio. Irradiación previa a >25% de la médula ósea.
2. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción. No se excluyen los procedimientos quirúrgicos menores (p. ej., inserción de un puerto), pero debe haber pasado suficiente tiempo para que la herida cicatrice adecuadamente.
3. Hipersensibilidad grave previa conocida o sospechada al fármaco del estudio o a cualquier componente de su formulación.
4. Infección bacteriana, fúngica o viral activa y clínicamente significativa.

5. Condiciones cardíacas vasculares (tanto arteriales como venosas) y no vasculares clínicamente significativas (activas o dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción), que pueden incluir, entre otras:

   1. Enfermedad arterial como accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio, angina inestable;
   2. enfermedades venosas tales como trombosis venosa cerebral, embolia pulmonar sintomática;
   3. Enfermedad cardiaca no vascular como insuficiencia cardiaca congestiva (Clase de clasificación de la New York Heart Association ≥II), bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado (a menos que esté estimulado) o cualquier bloqueo AV con intervalo PR >220 mseg; o arritmias cardíacas en curso de NCI CTCAE Grado ≥2, fibrilación auricular no controlada de cualquier grado, bradicardia definida como <50 latidos por minuto (bpm) (a menos que el participante esté sano, como corredores de larga distancia, etc.), lectura mecánica de ECG con QT intervalo corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) >470 mseg, o síndrome de QT largo congénito.
6. Antecedentes o presencia conocida de fibrosis intersticial, enfermedad pulmonar intersticial (EPI), neumonitis, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, bronquiolitis obliterante y fibrosis pulmonar.
7. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, que incluye ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo, o anormalidad de laboratorio que puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del Investigador, haría que el participante no fuera apropiado para participar en este estudio.
8. Evidencia de malignidad activa (que no sea NSCLC actual, cáncer de piel no melanoma, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer papilar de tiroides, carcinoma ductal in situ [CDIS] de mama o cáncer de próstata localizado y presuntamente curado) en los últimos 3 años antes de inscripción.

9. Uso simultáneo de cualquiera de los siguientes alimentos o medicamentos (consulte al Patrocinador si tiene dudas sobre si un alimento o medicamento pertenece a alguna de las categorías que se describen a continuación) dentro de los 12 días anteriores a la primera dosis de lorlatinib:

   1. Inductores potentes conocidos del citocromo (CYP)3A (p. ej., carbamazepina, enzalutamida, mitotano, rifampicina, hierba de San Juan).
   2. Inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. ej., jugo de toronja o toronja/frutos cítricos relacionados con la toronja [p. ej., naranjas de Sevilla, pomelos], boceprevir, cobicistat, claritromicina, conivaptán, diltiazem, idelalisib, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, nelfinavir, paritaprevir, posaconazol , ritonavir solo y con elvitegravir o indinavir o lopinavir o paritaprevir o ombitasvir o dasabuvir o saquinavir o tipranavir, telaprevir y voriconazol). Se permite el uso tópico de estos medicamentos (si corresponde), como la crema de ketoconazol al 2%.
   3. Sustratos conocidos de CYP3A con índice terapéutico estrecho, como pimozida, quinidina, tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, alfentanil, fentanyl (incluido el parche transdérmico) o alcaloides ergotamínicos (ergotamina, dihidroergotamina).
   4. Sustratos de glicoproteína de permeabilidad conocida (P-gp) con un índice terapéutico estrecho (p. ej., digoxina).
10. Participantes que son miembros del personal del sitio de investigación directamente involucrados en la realización del estudio y sus familiares, miembros del personal del sitio supervisados ​​por el investigador o participantes que son empleados de Pfizer directamente involucrados en la realización del estudio.
11. Participación en otros estudios que involucren fármacos en investigación (Fases 1-4) durante la participación en el estudio.
12. Participantes mujeres lactantes.