Tarkka, nopea ja edullinen MRI-protokolla rintasyövän seulontaa varten

1. TAUSTA Rintojen röntgenmammografia on vähentänyt merkittävästi rintasyöpäkuolleisuutta, mutta monet syövät havaitaan edelleen edistyneissä vaiheissa. Varhainen havaitseminen on edelleen paras lähestymistapa tulosten parantamiseksi. MRI tarjoaa korkean herkkyyden ja voi havaita syövät – erityisesti aggressiivisia alatyyppejä ja tiheissä rinnassa olevia – vuosia aikaisemmin kuin mammografia. Alueilla, kuten Chicagon eteläosassa, joilla on epäsuhteellisen korkeat aggressiivisen rintasyövän esiintymisasteet, MRI-seulonta voisi vähentää merkittävästi sairastuvuutta ja kuolleisuutta, jos sitä toteutetaan tehokkaasti.

   Mammografia on vähemmän tehokas tiheärintaisille naisille eikä aina havaitse syöpää ennen kuin kasvaimet ovat suhteellisen suuria. Tiheärintaisilla naisilla tai niillä, joilla on kohonnut riski aggressiivisiin syöpiin (esim. kolmoisnegatiivinen), ei usein ole riittäviä seulontavaihtoehtoja. MRI on osoittanut jatkuvasti ylivertaisen herkkyyden, eikä sen suorituskyky heikkene rintojen tiheyden vuoksi. Huolenaiheita kuitenkin säilyy MRI:n spesifisyydestä, mahdollisista vääristä positiivisista tuloksista ja koetusta kustannuksesta yleisessä seulonnassa. Siitä huolimatta uudemmat tekniikat ja protokollat saattavat lieventää näitä rajoituksia.

   Rutiinimammografia parantaa selviytymistä havaitsemalla syövät varhain, mutta herkkyys voi vähentyä 30–50 % tiheissä rinnassa. Koska nämä naiset ovat myös korkeammassa riskissä aggressiivisiin syöpiin, tarvitaan parempia seulontatyökaluja. Varhaisempi havaitseminen MRI:llä voisi vähentää merkittävästi sekä sairastuvuutta että kuolleisuutta.

   ________________________________________

2. TAVOITE / HYPTOTEESI Ehdotamme uutta MRI-pohjaista rintasyöpäseulontaprotokollaa tiheärintaisille naisille ja/tai kohtalaisesti kohonneella riskillä. Tavoitteenamme on luoda nopea, määrällinen ja kustannustehokas MRI-tutkimus, joka parantaa herkkyyttä samalla kun se ylläpitää hyväksyttävää spesifisyyttä ja toteutettavuutta kliinisessä käytössä.

Aikaisemmat tiedot viittaavat siihen, että MRI-seulonta saattaa parantaa invasiivisten syöpien varhaista havaitsemista ja vähentää intervallisyöpiä [1,8,9]. Chicagon yliopisto on ainutlaatuisessa asemassa johtamaan tätä pyrkimystä, erityisesti huonosti palvelluilla alueilla, joilla on suuri rintasyöpätaakka.

Erityiset tavoitteet:

1. Kehittää lyhennetty (<15-minuuttinen) määrällinen MRI-seulontaprotokolla ja arvioida toistettavuutta 10 vapaaehtoisella tiheärintaisilla.
2. Skannata noin 50 naista, joilla on mammografisia tai sonografisia löydöksiä, jotka vaativat biopsiaa, käyttäen lyhyttä MRI-protokollaa määrittääkseen kynnysarvot, jotka erottavat hyvänlaatuiset ja pahanlaatuiset muutokset.
3. Rekrytoida 150 tiheärintaista naista ja/tai keskitason rintasyöpäriskillä lyhyeseen MRI-seulontaan.
4. Suorittaa lukijatutkimus käyttäen tietoja naisilta, joilla on biopsialla varmistetut hyvänlaatuiset/pahanlaatuiset muutokset, arvioidakseen väärien positiivisten tulosten määriä.

5. Analysoida määrällisiä mittareita sekä standardi- että ultranopeasta DCE-MRI:stä, mukaan lukien:

   • Ktrans (kontrastiaineen ottonopeus)
   • Alkuperäinen vahvistumisaika parenkymassa ja muutoksissa
   • Uudet lähestymistavat Ktrans:iin ja arteriaaliseen syöttöfunktioon
   • Verisuonien lukumäärä/koko ja vahvistumisnopeus epäilyttävien muutosten lähellä Näitä merkkiaineita, joita voidaan mitata vain ultranopeilla sekvensseillä, arvioidaan väärien positiivisten tulosten määrien suhteen käyttäen kynnysarvoja, jotka on määritetty tavoitteessa 2.

6. Muutokset, joita rintaradiologit pitävät epäilyttävinä (BI-RADS 0, 4, 5), dokumentoidaan. Kaikki lukijat ovat erikoislääketieteellisesti koulutettuja väärien positiivisten tulosten minimoimiseksi.

   ________________________________________

3. KELPOISUUS

Ottamiskriteerit:

• Naiset, joilla on mammografisia/sonografisia löydöksiä, jotka vaativat kuvantamalla ohjattua biopsiaa
• TAI
• 30–70-vuotiaat naiset, joilla on >10 % elinikäinen riski tai tiheät rinnat ilman nykyistä syöpädiagnoosia Nämä kaksi ryhmää (seulonta vs. diagnostinen) sovitetaan synnyttäneisyyden, vaihdevuosien tilan ja iän suhteen.

Poissulkemiskriteerit:

• Kontrastiaineen reaktiohistoria
• Raskaana olevat naiset
• Ne, joilla on riski nefrogeeniseen systeemiseen fibroosiin (NSF) ________________________________________ 4. TUTKIMUSSUUNNITTELU

Osallistujien rekrytointi:

• Rekrytoida noin 50 naista, joilla on epäilyttäviä löydöksiä mammografiassa (odotettu: 30 pahanlaatuista, 20 hyvänlaatuista biopsian perusteella).
• Jatketaan rekrytointia, kunnes 30 syöpää on vahvistettu.
• Lisäksi rekrytoida 150 tiheärintaista naista tai keskitason riskillä.

MRI-protokolla:

• <15-minuuttinen skannaus, mukaan lukien kalibrointi, bilateral T2 ja DCE-MRI-sekvenssit.

Perustotuus:

• Diagnostiselle ryhmälle: Biopsiatulokset (kirurginen patologia) toimivat kultaisena standardina.

• Seulontaryhmälle:

  1. Ei epäilyttäviä MRI-löydöksiä = ei syöpää
  2. Epäilyttävät muutokset, joista otetaan biopsia = patologia määrittää tilan

  3. Epäilyttävät mutta biopsioimattomat muutokset = katsotaan hyvänlaatuisiksi, ellei etenemistä tapahdu 6 kuukauden seurannassa

     • LUKIJATUTKIMUS Radiologit tarkastelevat itsenäisesti T2- ja kontrastiaineen jälkeisiä T1-kuvia sekä ultranopeita sekvenssejä ja antavat pahanlaatuisuustodennäköisyyden (asteikko 1–10). ROC-käyrät arvioivat lukijoiden välisiä vaihteluita ja vertaavat lukijoiden suorituskykyä määrällisiin mittareihin. Tämä tutkimustavoite ei ole mitoitettu lopullisiin johtopäätöksiin, mutta se ohjaa tulevia tutkimuksia.

       ________________________________________

     • TILASTOLLINEN TEHO 30 varmistetulla syövällä ja 170 kontrollilla (mukaan lukien hyvänlaatuiset biopsiatapaukset) arvioimme useiden parametrien (esim. Ktrans, alkuperäinen vahvistumisaika, verisuonimittarit) diagnostista tarkkuutta. ROC-analyysi määrittää optimaaliset kynnysarvot – määriteltynä maksimiherkkyydellä + spesifisyydellä, kun spesifisyys >80 %. Tavoitteenamme on havaita AUC ≥74 % Ktrans:ille ja alkuperäiselle vahvistumisajalle 5 % merkitsevyystasolla.

Nämä kynnysarvot antavat tietoa suurempaan R01-rahoitettuun validointitutkimukseen, joka sisältää kovariaattisäädellyn ROC-analyysin eri riskiryhmien välillä (esim. Gail-malli, perhehistoria).

Alustavat ROC-käyrät lukijatutkimuksesta arvioivat, vastaako lyhennetyn MRI:n visuaalinen tulkinta määrällisiä tuloksia, vaikka tämä tavoite pysyykin tutkimuksellisena eikä tilastollisesti mitoitettuna.