Vaiheen II tutkimus Mosunetutsumabilla ja Zanubrutinibillä R/R-follikulaarilymfoomapotilailla (FIL_MOZART)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy toimittamaan kansallisen eettisen toimikunnan (NEC) hyväksymän kirjallisen suostumuslomakkeen ennen seulonnan tai tutkimuskohtaisten toimenpiteiden aloittamista ja kykenee ymmärtämään tutkimuksen vaatimukset ja arviointien aikataulun ja noudattamaan niitä.
2. Histologisesti dokumentoitu cFL-diagnoosi (CD20+ virtaussytometrialla tai immunohistokemialla), joka on määritelty kansainvälisessä kypsien lymfoomakasvaimien konsensusluokituksessa (Campo E., 2022) ja Maailman terveysjärjestön (WHO) 5. painoksessa 2022.
3. Ikä ≥18 vuotta.
4. Relapsoitunut tai tulenkestävä sairaus. FL:n uusiutumisen histologinen vahvistus ei ole pakollista, mutta se on erittäin suositeltavaa.
5. Vähintään yksi ja enintään kolme systeemistä hoitolinjaa, jotka sisältävät anti-CD20-vasta-aineen (anti-CD20:tä yksinään ja/tai yhdessä sädehoidon kanssa ei pidetä hoitolinjana).
6. FL, joka vaatii systeemistä hoitoa, jonka tutkija arvioi kasvaimen koon ja/tai Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires -kriteerien perusteella.
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) ≤ 2.
8. Histologisen materiaalin saatavuus keskitettyä tarkistusta varten. Keskuspatologian tarkistus ei ole pakollinen hoidon aloittamiseksi.
9. Ainakin yksi mitattavissa oleva tai arvioitava sairauskohta uusiutumisen yhteydessä, joka on dokumentoitu CT-skannauksella (solmukkeet ≥ 1,5 cm pisimmällä poikittaishalkaisijalla) tai FDG-PET:llä (innokkaat FDG-kohdat). Huomautus: MRI on sallittu vain, jos CT-skannausta ei voida suorittaa. Potilaat, joilla on yksinomainen luuytimen vaikutus, ovat kelvollisia.

10. Riittävät hematologiset arvot määritellään seuraavasti:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1,0 x 109/l;
    • Verihiutaleiden määrä ≥ 75 x 109/l;
    • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl.
11. Riittävä munuaisten toiminta määritellään kreatiniinipuhdistumaksi ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava, normalisoitu 1,72 m2:iin).

12. Riittävä maksan toiminta paikallista laboratoriota kohden seuraavasti:

    • aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN;
    • Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN (ellei bilirubiinin nousu johdu Gilbertin oireyhtymästä tai muusta kuin maksasta).
13. Tutkittavan on kyettävä noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita protokollavaatimuksia.
14. Potilaan on kyettävä nielemään kapseleita tai tabletteja.

15. Naisten tulee olla:

    • postmenopausaalisesti vähintään 1 vuoden ajan (ei saa olla luonnollisia kuukautisia vähintään 12 kuukauteen);
    • kirurgisesti steriili (on ollut kohdun tai molemminpuolisen munanpoistoleikkaus, munanjohtimen ligaatio tai muutoin kykenemätön raskaaksi);
    • jos he ovat hedelmällisessä iässä, täysin pidättyväisiä (säännöllinen raittius ei ole sallittua) tai jos he ovat seksuaalisesti aktiivisia, heidän on harjoitettava erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (esim. reseptimääräiset ehkäisyvalmisteet, ehkäisyruiskeet, ehkäisylastari, kohdunsisäinen laite, kaksoisestemenetelmä (esim. : kondomit, kalvo tai kohdunkaulan korkki, spermisidisellä vaahdolla, voideella tai geelillä, mieskumppanin sterilointi), ennen tuloa, ja heidän on suostuttava jatkamaan saman ehkäisymenetelmän käyttöä koko tutkimuksen ajan ja 30 päivän ajan viimeisen annoksen saamisen jälkeen zanubrutinibistä ja 3 kuukautta viimeisen mosunetutsumabiannoksen saamisen jälkeen.
16. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tulee olla negatiivinen raskaustesti seulonnassa.
17. Miesten on suostuttava käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan ja viikon ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen saamisen jälkeen.

18. Myös kirurgisesti steriloituna (eli vasektomian jälkeisenä tilana) miehen on hyväksyttävä yksi seuraavista:

    • Käytä tehokasta ehkäisyä (esim. kondomia) tai
    • suostuvat harjoittamaan raittiutta, kun tämä on sopusoinnussa tutkittavan tavanomaisen elämäntavan kanssa (säännöllinen raittius ei ole sallittua).

Poissulkemiskriteerit:

1. Histologinen diagnoosi poikkeaa cFL:stä (Campo E., 2022).
2. R/R FL -potilaita, joita on hoidettu useammalla kuin kolmella aikaisemmalla hoitolinjalla (autologinen kantasolusiirto, joka suoritettiin osana konsolidointia aikaisempaan hoitolinjaan, ei tule katsoa hoitolinjaksi; rituksimabin ylläpitoa osana aiempaa hoitolinjaa hoitoa ei tule pitää hoitolinjana yksinään tai yhdessä rituksimabin kanssa.
3. Potilaat, joilla on vaihe I tai II (rajoitettu vaihe), jotka sopivat pelkkään RT-hoitoon.
4. Aiempi altistuminen Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjille (BTKi).
5. Aiempi altistuminen bispesifiselle anti-CD20xCD3-vasta-aineelle (bsAbs).
6. Antikoagulaatio varfariinilla tai vastaavilla K-vitamiiniantagonisteilla (esim. fenprokumoni). Edellyttää jatkuvaa hoitoa vahvalla CYP3A:n indusoijalla.
7. Todisteet tai muut historialliset muutokset FL:stä muuhun aggressiiviseen histologiaan.
8. Aikaisempi allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto.
9. Aiempi vakava verenvuotohäiriö (G>3) tai spontaani verenvuoto, joka vaatii verensiirtoa tai muuta lääketieteellistä toimenpidettä. Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
10. Elinajanodote < 6 kuukautta.
11. Aiempi etenevä multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML).
12. Aiempi hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (HLH) tai krooninen aktiivinen EBV.
13. Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: sydänlihastulehdus, keuhkotulehdus, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti.
14. Primaarinen keskushermoston (CNS) lymfooma tai lymfooman aiheuttama keskushermoston osallisuus seulonnassa, joka vahvistetaan pakollisella aivojen tietokonetomografialla (CT) ja, jos kliinisesti aiheellista, lannepunktiolla.
15. Kohde on saanut mitä tahansa syövän vastaista hoitoa, mukaan lukien kemoterapia, immunoterapia, sädehoito, tutkimushoito, mukaan lukien kohdennettuja pienimolekyylisiä aineita, 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Jos saat glukokortikoidihoitoa seulonnassa, prednisonin enimmäisvuorokausiannos on 10 mg (tai vastaava).
16. Aiempi hoito kimeerisellä antigeenireseptorin T-soluhoidolla (CAR-T) 90 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoidon antamista.

17. Mikä tahansa hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus [NYHA-luokka ≥2].

    1. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
    2. Epästabiili angina pectoris 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa
    3. New York Heart Associationin luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
    4. Aiemmin kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä (esim. pitkäkestoinen kammiotakykardia, kammiovärinä, torsades de pointes)
18. Merkittävä neurologinen, psykiatrinen, endokrinologinen, metabolinen, immunologinen tai maksasairaus, joka estäisi osallistumisen tutkimukseen tai vaarantaisi kyvyn antaa tietoinen suostumus.
19. Kaikki muut aktiiviset pahanlaatuiset kasvaimet kolmen vuoden aikana ennen tutkimukseen osallistumista, paitsi asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan in situ karsinooma, ihon tyvisolusyöpä tai paikallinen ihon okasolusyöpä, ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä, paikallinen Gleasonin pistemäärä 6 eturauhassyöpää, aiempi pahanlaatuisuus on rajoitettu ja leikattu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella.

20. Todisteet muista kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista tiloista, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta:

    1. Hallitsematon ja/tai aktiivinen systeeminen infektio (virus-, bakteeri- tai sieni-infektio), mukaan lukien aktiivinen jatkuva infektio SARS-CoV-2:sta;
    2. Hoitoa vaativa krooninen tai akuutti hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C (HCV). Huomautus: henkilöt, joilla on serologisia todisteita aiemmasta HBV-rokotuksesta (ts. Hepatiitti B -pinnan (HBs) antigeenin (Ag) negatiivinen, anti-HBs-vasta-ainepositiivinen ja anti-hepatiitti B-ydinvasta-aine (HBc) tai positiivinen anti-HBc-vasta-aine aikaisemmasta infektiosta tai suonensisäiset immunoglobuliinit (IVIG) voivat osallistua; inaktiiviset kantajat (HBsAg-positiiviset ja HBV-DNA:ta ei voida havaita) ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on HCV-vasta-ainetta, ovat kelvollisia vain, jos PCR on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen;
21. HIV-seropositiivisuus.
22. Raskaana oleville tai imettäville naisille. Jos potilas on nainen, potilas on raskaana tai imettää.
23. Vaikea tai heikentävä keuhkosairaus.
24. Ei pysty nielemään kapseleita tai sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan, kuten imeytymishäiriö, mahalaukun tai ohutsuolen resektio, bariatriset kirurgiset toimenpiteet, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai osittainen tai täydellinen suolitukos.
25. Taustalla olevat sairaudet, jotka tutkijan mielestä tekevät tutkimuslääkkeen antamisesta vaarallista tai hämärtävät myrkyllisyyden tai haittavaikutusten tulkintaa.
26. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
27. Rokotus tai rokotusvaatimus elävällä rokotteella 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai milloin tahansa suunnitellun tutkimushoidon aikana.
28. Jatkuva alkoholi- tai huumeriippuvuus tai mikä tahansa psyykkinen sairaus, joka vaarantaisi kyvyn noudattaa tutkimusmenettelyjä.
29. Yliherkkyys zanubrutinibille tai mosunetutsumabille tai jollekin muulle sovellettavien tutkimuslääkkeiden aineosalle.
30. Aktiivinen ja/tai jatkuva autoimmuunianemia ja/tai autoimmuuni trombosytopenia (esim. idiopaattinen trombosytopeniapurppura).