Badanie fazy II z zastosowaniem mosunetuzumabu i zanubrutynibu u pacjentów z chłoniakiem grudkowym R/R (FIL_MOZART)

Kryteria przyjęcia:

1. Potrafi dostarczyć pisemny formularz świadomej zgody zatwierdzony przez Krajową Komisję Etyki (NEC) przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur przesiewowych lub specyficznych dla badania oraz jest w stanie zrozumieć i przestrzegać wymogów badania i harmonogramu ocen.
2. Histologicznie udokumentowana diagnoza cFL (CD20+ za pomocą cytometrii przepływowej lub immunohistochemii) zgodnie z definicją w Międzynarodowej Konsensusowej Klasyfikacji Dojrzałych Nowotworów Limfoidalnych (Campo E., 2022) oraz w Klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), wydanie 5. 2022.
3. Wiek ≥18 lat.
4. Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie. Histologiczne potwierdzenie nawrotu FL nie jest obowiązkowe, ale jest wysoce zalecane.
5. Co najmniej jedna do trzech linii terapii systemowej zawierającej przeciwciało anty-CD20 (anty-CD20 samodzielnie i/lub w skojarzeniu z radioterapią nie jest uważana za linię terapii).
6. FL wymagający leczenia ogólnoustrojowego, oceniany przez badacza na podstawie wielkości guza i/lub kryteriów Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires.
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS) ≤ 2.
8. Dostępność materiału histologicznego do rewizji scentralizowanej. Centralna ocena patologiczna nie jest obowiązkowa przed rozpoczęciem leczenia.
9. Co najmniej jedno mierzalne lub możliwe do oceny miejsce choroby w momencie nawrotu, udokumentowane za pomocą tomografii komputerowej (węzły o średnicy ≥ 1,5 cm w najdłuższej średnicy poprzecznej) lub FDG-PET (wyraźne miejsca FDG). Uwaga: MRI jest dozwolone tylko wtedy, gdy nie można wykonać tomografii komputerowej. Do badania kwalifikują się pacjenci z wyłącznie zajęciem szpiku kostnego.

10. Odpowiednia liczba hematologiczna zdefiniowana w następujący sposób:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1,0 x 109/l;
    • Liczba płytek krwi ≥ 75 x 109/l;
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
11. Prawidłową czynność nerek definiuje się jako klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta, znormalizowany do 1,72 m2).

12. Odpowiednia czynność wątroby zgodnie z następującym zakresem referencyjnym lokalnego laboratorium:

    • Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN;
    • Bilirubina ≤1,5 ​​x GGN (chyba że wzrost bilirubiny wynika z zespołu Gilberta lub pochodzenia innego niż wątrobowe).
13. Uczestnik musi być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyty studyjnej i innych wymagań protokołu.
14. Osoba badana musi być w stanie połknąć kapsułki lub tabletki.

15. Kobiety muszą być:

    • po menopauzie przez co najmniej 1 rok (nie mogła mieć naturalnej miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy);
    • chirurgicznie sterylne (przeszły histerektomię lub obustronne wycięcie jajników, podwiązanie jajowodów lub z innych powodów nie mogły zajść w ciążę);
    • jeśli są w wieku rozrodczym, zachowują całkowitą abstynencję (okresowa abstynencja nie jest dozwolona) lub są aktywne seksualnie, stosują wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (np. doustne środki antykoncepcyjne na receptę, zastrzyki antykoncepcyjne, plaster antykoncepcyjny, wkładka wewnątrzmaciczna, metoda podwójnej bariery (np. : prezerwatywy, diafragma lub kapturek na szyjkę macicy, z pianką, kremem lub żelem plemnikobójczym, sterylizacja partnera) przed przystąpieniem do badania i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tej samej metody antykoncepcji przez cały okres badania i przez 30 dni po otrzymaniu ostatniej dawki zanubrutynibu i 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki mosunetuzumabu.
16. Kobiety w wieku rozrodczym podczas badania przesiewowego muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego.
17. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 1 tydzień po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.

18. Mężczyzna, nawet jeśli został poddany sterylizacji chirurgicznej (tj. statusowi po wazektomii), musi zgodzić się na jeden z poniższych warunków:

    • stosować skuteczną antykoncepcję barierową (np. prezerwatywy) lub
    • zgodzić się na praktykowanie abstynencji, jeśli jest to zgodne ze zwykłym trybem życia osoby badanej (okresowa abstynencja nie jest dozwolona).

Kryteria wyłączenia:

1. Rozpoznanie histologiczne inne niż cFL (Campo E., 2022).
2. R/R FL, którzy byli leczeni więcej niż trzema liniami poprzedniego leczenia (autologiczny przeszczep komórek macierzystych wykonany w ramach konsolidacji z poprzednią linią leczenia nie powinien być uważany za linię leczenia; leczenie podtrzymujące rytuksymabem jako część poprzedniej linii leczenia) terapii nie należy uważać za linię leczenia; radioterapia sama lub w skojarzeniu z rytuksymabem nie jest uważana za linię leczenia).
3. Pacjenci w stadium I lub II (stadium ograniczone) kwalifikujący się do leczenia samą RT.
4. Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) (BTKi).
5. Wcześniejsza ekspozycja na bispecyficzne przeciwciało anty-CD20xCD3 (bsAbs).
6. Konieczność leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K (np. fenprokumon). Wymaga ciągłego leczenia silnym induktorem CYP3A.
7. Dowody lub jakakolwiek historia transformacji z FL do innej agresywnej histologii.
8. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych.
9. Ciężkie zaburzenia krzepnięcia w wywiadzie (G>3) lub samoistne krwawienia wymagające transfuzji krwi lub innej interwencji medycznej w wywiadzie. Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku
10. Oczekiwana długość życia < 6 miesięcy.
11. Historia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).
12. Historia limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH) lub przewlekłego aktywnego wirusa EBV.
13. Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, w tym między innymi: zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie płuc, miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, Guillain- Zespół Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek.
14. Pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub zajęcie OUN przez chłoniaka podczas badań przesiewowych, potwierdzone obowiązkowym badaniem tomografii komputerowej mózgu (CT) i, jeśli jest to wskazane klinicznie, nakłuciem lędźwiowym.
15. Uczestnik otrzymał jakąkolwiek terapię przeciwnowotworową, w tym chemioterapię, immunoterapię, radioterapię, terapię eksperymentalną, w tym ukierunkowane środki małocząsteczkowe, w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku. W przypadku leczenia glikokortykosteroidami podczas badania przesiewowego maksymalna dzienna dawka prednizonu musi wynosić 10 mg (lub równoważna).
16. Wcześniejsze leczenie chimeryczną terapią limfocytami T z receptorem antygenu (CAR-T) w ciągu 90 dni przed pierwszym podaniem terapii.

17. Jakakolwiek niekontrolowana lub znacząca choroba układu krążenia [klasa NYHA ≥2].

    1. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
    2. Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym
    3. Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV New York Heart Association
    4. Występowanie klinicznie istotnych zaburzeń rytmu w wywiadzie (np. utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsades de pointes)
18. Znacząca historia chorób neurologicznych, psychiatrycznych, endokrynologicznych, metabolicznych, immunologicznych lub wątroby, które wykluczałyby udział w badaniu lub ograniczały zdolność do wyrażenia świadomej zgody.
19. Dowolna historia innych aktywnych nowotworów złośliwych w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego skóry lub zlokalizowanego raka płaskonabłonkowego skóry, nienaciekającego mięśni raka pęcherza moczowego, zlokalizowanego Rak prostaty w skali Gleasona 6, poprzedni nowotwór ograniczony i usunięty chirurgicznie w celu wyleczenia.

20. Dowody na inne istotne klinicznie niekontrolowane stany, w tym między innymi:

    1. Niekontrolowane i/lub aktywne zakażenie ogólnoustrojowe (wirusowe, bakteryjne lub grzybicze), w tym trwające aktywne zakażenie SARS-CoV-2;
    2. Przewlekłe lub ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) lub zapalenie wątroby typu C (HCV) wymagające leczenia. Uwaga: osoby z potwierdzonymi badaniami serologicznymi wcześniejsze szczepienie przeciwko HBV (tj. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBs) (Ag) ujemny, przeciwciała anty-HBs dodatni i ujemny wynik przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B rdzeniowemu (HBc)) lub dodatnie przeciwciała anty-HBc z poprzedniego zakażenia lub immunoglobuliny dożylne (IVIG); kwalifikują się nieaktywni nosiciele (dodatni HBsAg z niewykrywalnym DNA HBV). Pacjenci z obecnością przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy PCR jest ujemny pod względem RNA HCV;
21. Seropozytywność HIV.
22. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Jeśli jest to kobieta, pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.
23. Ciężka lub wyniszczająca choroba płuc.
24. Niemożność połknięcia kapsułek lub choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego, taka jak zespół złego wchłaniania, resekcja żołądka lub jelita cienkiego, zabiegi chirurgii bariatrycznej, objawowa choroba zapalna jelit lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit.
25. Podstawowe schorzenia, które w opinii badacza spowodują, że podanie badanego leku będzie niebezpieczne lub utrudni interpretację toksyczności lub działań niepożądanych.
26. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
27. Szczepienie lub wymóg szczepienia żywą szczepionką w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub w dowolnym momencie planowanego leczenia objętego badaniem.
28. Trwające uzależnienie od alkoholu lub narkotyków lub jakiekolwiek schorzenia psychiczne, które mogłyby zagrozić zdolności do przestrzegania procedur badawczych.
29. Nadwrażliwość na zanubrutynib, mosunetuzumab lub którykolwiek z pozostałych składników odpowiednich badanych leków.
30. Aktywna i (lub) trwająca niedokrwistość autoimmunologiczna i (lub) małopłytkowość autoimmunologiczna (np. idiopatyczna plamica małopłytkowa).