Vaiheen I kliininen tutkimus RS001 potilailla, joilla on uusiutunut/tulenkestävä B-solujen pahanlaatuisuudet

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoittaa vapaaehtoisesti ICF ja odottaa seuraavan seurannan suorittavan.
2. 18–75-vuotiaat (mukaan lukien raja-arvot) sukupuolesta riippumatta.
3. Tapaa yksi seuraavista B-solujen pahanlaatuisista kasvaimista:

1. . B-solu Non-Hodgkinin lymfooma, joka on diagnosoitu CD19-positiiviseksi sytologian tai histopatologian avulla WHO 2022 -kriteerien mukaan, mukaan lukien patologisesti vahvistettu (1) diffuusi suuri B-solulymfooma, epäspesifinen tyyppi (DLBCL, NOS); (2) follikulaarinen lymfooma histopatologisesti luokiteltu luokkaan 3B (FL3B); (3) follikulaarinen lymfooma diffuusi suurella B-solujen muuntamisella; (4) primaarinen välikarsinan suuri B-solulymfooma (PMBCL); (5) korkealaatuinen B-solulymfooma (HGBCL).

   1. Uusiutunut/tulenkestävä B-solu ei-Hodgkin-lymfooma, joka on määritelty täyttämään yksi tai useampi seuraavista kriteereistä:

      - Relapsin määritelmä: uusiutuminen remission (PR ja CR) saavuttamisen jälkeen toisella linjalla tai korkeammalla hoidolla;

      • Tulenkestävän määritelmä: Ei vastetta toiseksi linjalle tai enemmän terapiaa: Viimeisen hoidon paras tehokkuus on PD tai SD (SD vaatii vähintään 2 hoitosykliä); Toistumisella (on oltava biopsian todistettu toistuminen) tai eteneminen 12 kuukauden kuluessa autologisesta kantasolujen siirrosta (ASCT). Jos pelastusterapia, ei vastausta viimeiseen terapiaan (SD tai PD).

   2. Koehenkilöiden on oltava aikaisemmin saaneet riittävän hoidon, jonka on sisällettävä seuraavat hoidot:

      • Anti-CD20-monoklonaalinen vasta-aine, ellei tutkija määrää, että kasvain on CD20-negatiivinen;
      • Kemoterapia, joka sisältää antrasykliinilääkkeitä;
      • Koehenkilöille, joilla on transformoitu follikulaarinen lymfooma (TFL), joita on aikaisemmin hoidettu follikulaarisella lymfooma (FL) kemoterapialla ja muuttuu DLBCL: ksi, osoittaa tulenkestävää kemoterapiaa.
   3. ECOG -suorituskyvyn tila 0 - 1.

   4. Mitattavan vaurion läsnäolo, joka täyttää yhden seuraavista kriteereistä:

      • Impysolmukkeiden pitkäakseli ylittää 15 mm pitkän (lyhyt akseli on mitattavissa);
      • Extralymf -solmuvaurion pitkät ja lyhyet akselit ylittävät 10 mm.

2. Uusiutuneiden/tulenkestävien B-solujen akuutin lymfoblastisen leukemian on täytettävä seuraavat vaatimukset:

   1. Uusiutuva: uusiutuminen 12 kuukauden kuluessa ensimmäisen remission jälkeen;
   2. Tulenkestävä: i. Väliaikainen siirtäminen yli 6 viikon induktiohoidon tai siirtämisen epäonnistumisen jälkeen kahden induktiohoidon kurssin jälkeen; II. uusiutuminen vähintään 2 CRS: n jälkeen; III. ensimmäinen uusiutuminen kemoterapian jälkeen ja siirtämisen epäonnistuminen saatuaan vähintään yhden pelastushoidon; iv. uusiutuminen autologisen hematopoieettisen kantasolujen siirron jälkeen;
   3. Ennen seulontaa CD19: tä ekspressoivia leukemiasoluja on havaittavissa luuytimessä tai ääreisveressä.
   4. PH+ Kaikki potilaat, jotka ovat epäonnistuneet vähintään kahdella tyrosiinikinaasi-estäjä (TKI) -lääkkeellä (mukaan lukien vähintään yhden toisen sukupolven TKI-lääke) tai jotka eivät ole lääkkeitä koskevia sivuvaikutuksia, kuten Allergia TKI-luokan lääkkeiden, verenpoistojen, maksa- tai munuaisten heikentymisen ja jatkumisen aiheuttaman pintakehityksen ja muiden huumeiden ja muiden puolueellisten sivuvaikutusten, ja jatkuvien aiheuttajien ja muiden lääkkeiden ja muiden lääkkeiden välisten haittojen välisten haittojensa komponenttien komponentteihin Jos potilaalla on T315i -mutaatio, TKI -pelastushoitoa ei vaadita;
   5. Primitiivisten ja naiivien lymfosyyttien osuus luuytimessä seulontajakson aikana ≥5%; 4. laboratoriotulokset 7 päivän kuluessa ennen imusolmukkeen on täytettävä seuraavat kriteerit:

   1. Hyytymistoiminto:

      - aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN);

      - protrombiiniaika (pt) ≤ 1,5 kertaa uln;

   2. Maksan toiminta:

      - glutationi -aminotransferaasi (AST) ≤ 5 -kertainen normaalin yläraja (ULN);

      - kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa ULN, ellei koehenkilö ole dokumentoinut Gilbertin oireyhtymää;

      - Koehenkilöt, joilla on Gilbert-Meulengracht-oireyhtymä bilirubiinin kokonaismäärän kanssa ≤ 3,0 kertaa ULN ja suora bilirubiini ≤ 1,5 kertaa ULN, voidaan sisällyttää.

   3. Munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa uln tai kreatiniinipuhde ≥ 60 ml/min;

   4. Täydellinen veren lukumäärä (verensiirtohoitoa ei saatu 7 päivän kuluessa ennen tutkimusta):

      - hemoglobiini ≥ 80 g/l;

      - absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l;

      • Verihiutaleiden määrä ≥ 50 x 10^9/l;

   5. Sydän- ja keuhkojen toiminto:

      • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 45%;
      • Hapen kyllästyminen ≥ 91%; 5. Naisilla, joilla on hedelmällisyyspotentiaalia, tulisi olla negatiivinen raskaustesti seulontajakson aikana. Kaikkien lastenhoitopotentiaalin miesten ja naisten henkilöiden on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää vähintään kuuden kuukauden ajan siitä hetkestä, jolloin he allekirjoittavat tietoisen suostumuslomakkeen soluinfuusion loppuun saakka. Naisten aiheet, joilla ei ole lastenpotentiaalia (täyttävät vähintään yksi seuraavista kriteereistä), kuvataan alla:

   a. On käynyt läpi hysterektomian tai kahdenvälisen ooporektomian; b. Lääketieteellisesti tunnustettu munasarjojen vajaatoiminta; c. Lääketieteellisesti tunnistetaan postmenopausaaliksi (vähintään 12 peräkkäistä kuukautta vaihdevuodet ilman patologista tai fysiologista syytä).

Poissulkemiskriteerit:

1. Muut pahanlaatuiset kasvaimet viiden vuoden kuluessa ennen seulontaa, paitsi kohdunkaulan, perussolujen tai okasolaisten epiteelisolujen ihosyövän in situ, radikaaloitu paikallinen eturauhassyöpä, radikaalikarsinooma in situ ja radikaalin jälkeinen kilpirauhasen syöpä;
2. Mahdolliset epävakaat systeemiset sairaudet: mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, aktiivinen infektio (muut kuin paikallinen infektio), epävakaa angina, aivo -verisuonitauton onnettomuus tai ohimenevä iskemia (kuusi kuukautta ennen seulontaa), sydänlihaksen infarkti (6 kuukautta ennen seulontaa), sydänlihaksen infarkti (6 kuukauden ennen seulontaa), New York Association -luokan III tai IV Hypertensio määritellään verenpaineeksi, joka ei ole saavuttanut standardia> yhden kuukauden kohtuullisen siedettävän hoidon jälkeen ≥3 verenpainelääkkeellä (mukaan lukien diureetit) riittävällä annoksella, joka perustuu elämäntavan parantamiseen tai verenpaineeseen, jota ei tehokkaasti hallita ≥4 antihypertensiivistä lääkkeitä), joka vaatii cardiac -rytmihäiriöitä. munuaissairaudet tai aineenvaihduntahäiriöt;
3. Potilaat, joilla on B-solu ei-Hodgkinin lymfooma aktiivisella keskushermoston hyökkäyksellä.
4. Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -pinta -antigeeni (HBsAG) tai hepatiitti B -ydinvasta -aine (HBCAB) ja perifeerisen veren hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA -tiitrit, ei normaalin vertailualueen sisällä, positiivinen hepatiitti C -virus (HCV) -vasta -aine ja perifeerinen veri -HCV RNA, positiivinen ihmisen immunodishoitovirus (HIV) (CMV) DNA tai positiivinen syfilis -testi.
5. Koehenkilöt, jotka saavat systeemisiä steroideja ennen seulontaa ja tutkija arvioi vaatia pitkäaikaista hoitoa systeemisillä steroideilla hoitojakson aikana (paitsi hengitetty tai ajankohtainen käyttö).
6. Aikaisempi elinsiirto tai elimensiirtojen valmistus (paitsi hematopoieettiset kantasolujen siirrot).
7. Henkilöt, joilla on akuutti/krooninen siirto-VS-isäntätauti (GVHD).
8. Potilaat ovat saaneet hematopoieettisen kantasolunsiirron 2 kuukauden kuluessa ennen seulontaa.
9. Potilaat, jotka ovat aikaisemmin saaneet CD19-CAR-T/NK-soluterapiaa, tai saaneet CAR-T/NK-soluhoito, joka kohdistui muihin antigeeneihin kolmen kuukauden kuluessa ennen seulontaa.
10. Aktiiviset neurologiset autoimmuuniset tai tulehdukselliset sairaudet (esim. Guillain-Barren oireyhtymä (GBS), amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS)).
11. Kliinisesti merkitsevät aktiiviset aivo -verisuonisairaudet (kuten aivoödeema, takaosan palautuva enkefalopatian oireyhtymä).
12. Potilaat, joiden elinajanodote on alle 3 kuukautta.
13. Osallistujat, jotka ovat aiemmin olleet mukana muissa interventiokliinisissä tutkimuksissa ja saaneet aktiivisia tutkimuslääkkeitä, kun hyväksymättömän uuden lääkkeen viimeinen käyttö oli alle 28 päivää ennen tämän tutkimuksen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista tai hyväksyttyjen lääkkeiden viimeinen käyttö, joka on alle viisi puoliksi vanhempaa ennen soluinfuusiota.
14. Sain heikentyneen live -rokotteen 6 viikon kuluessa ennen imusolmukkeen.
15. Koehenkilöillä on vasta -aiheita tai yliherkkyysreaktioita fludarabiiniin, syklofosfamidiin, tocilitsumabiin, tutkimustuotteisiin ja sen ainesosiin.
16. Jäljellä muiden kasvaimenvastaisten käsittelyjen pesujakson aikana ennen imusolmukkeutta.
17. Potilaat, joilla tutkijan arvioinnissa ja/tai kliinisissä kriteereissä on vasta -aiheita mihin tahansa tutkimusmenetelmään tai joilla on muita sairauksia, jotka voivat asettaa heille hyväksyttävään riskiin.