Klinická studie fáze I s RS001 u pacientů s relapsovanými/refrakterními malignitami B-buněk

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsat ICF a očekávat, že dokončí následné sledování.
2. Ve věku 18 až 75 let (včetně mezních hodnot), bez ohledu na pohlaví.
3. Seznamte se s jedním z následujících malignit B-buněk:

1. . B-buněčný non-Hodgkinův lymfom diagnostikovaný jako CD19-pozitivní cytologií nebo histopatologií podle kritérií WHO 2022, včetně patologicky potvrzeného (1) difuzního velkého B-buněčného lymfomu, nespecifického typu (DLBCL, NOS); (2) histopatologicky odstupňovaný folikulární lymfom jako stupeň 3B (FL3B); (3) folikulární lymfom s difúzní velkou transformací B-buněk; (4) primární mediastinální velký lymfom B-buněk (PMBCL); (5) vysoce kvalitní lymfom B-buněk (HGBCL).

   1. Relapsovaný/refrakterní B-buněčný non-Hodgkin lymfom, definovaný jako splnění jednoho nebo více z následujících kritérií:

      - Definice relapsu: relaps po dosažení remise (PR a CR) s terapií druhé linie nebo vyšší;

      • Definice refrakterního: žádná reakce na druhou linii nebo více terapie: Nejlepší účinností poslední terapie je PD nebo SD (SD vyžaduje alespoň 2 cykly léčby); Recidiva (musí mít opakování biopsie) nebo progresi do 12 měsíců od autologní transplantace kmenových buněk (ASCT). Pokud je záchranná terapie, žádná reakce na poslední terapii (SD nebo PD).

   2. Subjekty musely být v minulosti dostávány adekvátní léčbu, která by měla zahrnovat následující ošetření:

      • Monoklonální protilátka anti-CD20, pokud vyšetřovatel neurčuje, že nádor je CD20 negativní;
      • Chemoterapie obsahující antracyklinová léčiva;
      • U subjektů s transformovaným folikulárním lymfomem (TFL), které byly dříve léčeny chemoterapií folikulárního lymfomu (FL) a transformací na DLBCL vykazují refrakterní chemoterapii.
   3. Stav výkonu ECOG 0 až 1.

   4. Přítomnost měřitelné léze, která splňuje jedno z následujících kritérií:

      • Dlouhá osa léze lymfatických uzlin přesahuje délku 15 mm (krátká osa je měřitelná);
      • Dlouhé a krátké osy léze extralymfy uzliny přesahují délku 10 mm.

2. Relapsovaná/refrakterní B-buněčná akutní lymfoblastická leukémie musí splňovat následující požadavky:

   1. Relapsed: Recidiva do 12 měsíců po první remisi;
   2. Refrakterní: i. Neschopnost po více než 6 týdnech indukční terapie nebo neschopnosti po dvou kurzech indukční terapie; ii. relaps po 2 nebo více CRS; iii. První relaps po chemoterapii a neschopnosti přibližně po obdržení alespoň 1 záchranné terapie; IV. relaps po autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk;
   3. Před screeningem jsou leukémie buňky exprimující CD19 detekovatelné v kostní dřeni nebo periferní krvi.
   4. PH+ Všichni pacienti, kteří selhali s léčbou nejméně 2 léky inhibitoru tyrosin kinázy (TKI) (včetně alespoň 1 2. generace TKI léčiva) nebo intolerují vedlejší účinky související s léčivem, jako je alergie na složky TKI, a ostatním léčivem, a ostatním, a to, že je třeba na základě léčiva a na základě vůči vůči léčbě; Pokud má pacient mutaci T315I, není nutná záchranná terapie TKI;
   5. Podíl primitivních a naivních lymfocytů v kostní dřeni během období screeningu ≥ 5%; 4. Laboratorní výsledky do 7 dnů před lymfodeplecí musí splnit následující kritéria:

   1. Koagulační funkce:

      - aktivovaný částečný čas tromboplastinu ≤ 1,5krát vyšší než horní hranice normálního (ULN);

      - protrombinový čas (PT) ≤ 1,5krát Uln;

   2. Funkce jater:

      - glutathion aminotransferáza (AST) ≤ 5krát horní hranice normálního (ULN);

      - Celkový bilirubin ≤ 1,5krát ULN, pokud subjekt dokumentoval Gilbertovu syndrom;

      - Subjekty se syndromem Gilberta-Meulengrachta s celkovým bilirubinem ≤ 3,0krát ULN a přímým bilirubinem ≤ 1,5krát ULN mohou být zahrnuty.

   3. Funkce ledvin: sérový kreatinin ≤ 1,5krát vyšší nebo kreatininová clearance ≥ 60 ml/min;

   4. Kompletní krevní obraz (žádná léčba transfúze krve byla do 7 dnů před vyšetřením nedostana):

      - hemoglobin ≥ 80 g/l;

      - Počet absolutních neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l;

      • Počet destiček ≥ 50 x 10^9/l;

   5. Kardiopulmonální funkce:

      • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45%;
      • Nasycení kyslíkem ≥ 91%; 5. Subjekty s plodným potenciálem by měly mít během screeningového období negativní těhotenský test. Každý mužský a ženský subjekty potenciálu porodu musí souhlasit s použitím účinné metody antikoncepce po dobu nejméně šesti měsíců od doby, kdy podepsají formulář informovaného souhlasu až do konce buněčné infuze. Subjekty bez porodu (splnění alespoň 1 z následujících kritérií) jsou popsány níže:

   A. Podstoupili hysterektomii nebo bilaterální oophorektomii; b. Lékařsky rozpoznávané selhání vaječníků; C. Lékařsky rozpoznán jako post-menopauzální (nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců menopauzy bez patologické nebo fyziologické příčiny).

Kritéria pro vyloučení:

1. Další malignity do 5 let před screeningem, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního čípku, bazální buňky nebo spinocelulární rakoviny kůže epiteliálních buněk, post-radikální lokalizovaný rakovina prostaty, post-radikální duktální karcinom in situ a rakovinu štítné žlázy;
2. Jakékoli nestabilní systémové onemocnění: včetně, ale neomezeno na aktivní infekci (jiná než místní infekce), nestabilní angina, cerebrovaskulární nehoda nebo přechodná ischemie (do 6 měsíců před screeningem), infarkt myokardu (do 6 měsíců před screeningem), myokardiální infarkt (do 6 měsíců před screeningem), new york srdeční asociace třída III nebo IV, hyzlář (do 6 měsíců před screeningem) (reffacitanční hyzérium), reharingovou hyzéningu), reffacitanční hyzéning), reffacitan defined as blood pressure that has not reached standard after >1 month of reasonably tolerable treatment with ≥3 antihypertensive drugs (including diuretics) at adequate doses based on lifestyle improvement or blood pressure that is not effectively controlled with ≥4 antihypertensive drugs), severe cardiac arrhythmias requiring pharmacologic treatment, hepatic arrhythmias, liver diseases, kidney diseases or metabolic poruchy;
3. Pacienti s lymfomem B-buněk non-Hodgkiny s aktivní invazí centrálního nervového systému.
4. Patients with positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) or hepatitis B core antibody (HBcAb) and peripheral blood hepatitis B virus (HBV) DNA titres not within the normal reference range, positive hepatitis C virus (HCV) antibody and peripheral blood HCV RNA ,positive for human immunodeficiency virus (HIV), or positive for cytomegalovirus (CMV) DNA nebo pozitivní test syfilis.
5. Subjekty, které dostávají systémové steroidy před screeningem a kteří jsou vyšetřovatelem posuzováni, aby během léčebného období vyžadovali dlouhodobou léčbu systémovými steroidy (s výjimkou inhalovaného nebo topického použití).
6. Předchozí transplantace nebo příprava na transplantaci orgánů (s výjimkou transplantace hematopoetických kmenových buněk).
7. Osoby s akutní/chronickou chorobou štěpu-VS-hostitele (GVHD).
8. Pacienti dostali transplantaci hematopoetických kmenových buněk do 2 měsíců před screeningem.
9. Pacienti, kteří dříve dostávali jakoukoli terapii CD19-CAR-T/NK buněk, nebo dostali terapii buněk CAR-T/NK zaměřenou na jiné antigeny během tří měsíců před screeningem.
10. Aktivní neurologická autoimunitní nebo zánětlivá onemocnění (např. Guillain-barre syndrom (GBS), amyotrofní laterální skleróza (ALS)).
11. Klinicky významná aktivní cerebrovaskulární onemocnění (jako je mozkový edém, syndrom zadní reverzibilní encefalopatie).
12. Pacienti s délkou života méně než 3 měsíce.
13. Účastníci, kteří se dříve podíleli na jiných intervenčních klinických studiích a dostávali aktivní vyšetřovací léčiva, přičemž poslední užívání neschváleného nového léčiva je méně než 28 dní před podpisem informovaného souhlasu pro tento pokus, nebo posledním užíváním schváleného léčiva, který je před infuzí buněk méně než pět poločasů.
14. Do 6 týdnů před lymfodeplecí obdržela oslabenou živou vakcínu.
15. Subjekty mají kontraindikace nebo hypersenzitivní reakce na fludarabin, cyklofosfamid, tocilizumab, vyšetřovací produkt a jeho složky.
16. Zbývající v období vymývání jiných protinádorových ošetření před lymfodeplecí.
17. Pacienti, kteří podle úsudku vyšetřovatele a/nebo klinického kritéria mají kontraindikaci na některý ze studijních postupů nebo mají jiné zdravotní stavy, které je mohou vystavit nepřijatelnému riziku.