Eine klinische Phase-I-Studie mit RS001 bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem B-Zell-Malignitäten

Einschlusskriterien:

1. Unterschreiben Sie freiwillig einen ICF und erwarten Sie, dass die anschließende Follow-up abgeschlossen wird.
2. Im Alter von 18 bis 75 Jahren (einschließlich Cut-Offs), unabhängig vom Geschlecht.
3. Treffen Sie einen der folgenden B-Zell-Malignitäten:

1. . B-Zell-Lymphom von Non-Hodgkin diagnostiziert nach CD19-positiv nach Zytologie oder Histopathologie nach WHO 2022-Kriterien, einschließlich pathologisch bestätigter (1) diffuse großes B-Zell-Lymphom, nicht spezifischer Typ (DLBCL, NOS); (2) follikuläres Lymphom histopathologisch als Grad 3B (FL3B) bewertet; (3) follikuläres Lymphom mit diffuser großer B-Zell-Transformation; (4) primäres mediastinales großes B-Zell-Lymphom (PMBCL); (5) Hochwertiges B-Zell-Lymphom (HGBCL).

   1. Rückfälliger/refraktärer B-Zell-Nicht-Hodgkin-Lymphom, definiert als ein oder mehrere der folgenden Kriterien:

      - Definition des Rückfalls: Rückfall nach Erlangung der Remission (PR und CR) mit Zweitlinien- oder höherer Therapie;

      • Definition von refraktär: Keine Reaktion auf Zweitlinien oder mehr Therapie: Die beste Wirksamkeit der letzten Therapie ist PD oder SD (SD erfordert mindestens 2 Behandlungszyklen); Rezidiv (muss ein Wiederauftreten von Biopsieproben aufweisen) oder ein Fortschreiten innerhalb von 12 Monaten nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT). Wenn die Bergungstherapie, keine Reaktion auf die letzte Therapie (SD oder PD).

   2. Die Probanden müssen in der Vergangenheit eine angemessene Behandlung erhalten haben, einschließlich der folgenden Behandlungen:

      • Der monoklonale Anti-CD20-Antikörper, es sei denn, der Forscher stellt fest, dass der Tumor CD20 negativ ist;
      • Chemotherapie mit Anthracyclin -Medikamenten;
      • Für Probanden mit transformiertem follikulärem Lymphom (TFL), die zuvor mit einer Chemotherapie mit follikulärem Lymphom (FL) behandelt wurden und mit Transformation in DLBCL refraktär zur Chemotherapie sind.
   3. ECOG -Leistungsstatus 0 bis 1.

   4. Das Vorhandensein einer messbaren Läsion, die eines der folgenden Kriterien erfüllt:

      • Die lange Achse der Lymphknotenläsion überschreitet eine Länge von 15 mm (die Kurzachse ist messbar);
      • Die langen und kurzen Achsen der Extralymphknotenläsion überschreiten 10 mm Länge.

2. Rezidivierte/refraktäre B-Zell Akute lymphoblastische Leukämie muss die folgenden Anforderungen erfüllen:

   1. Rückfall: Wiederauftreten innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Remission;
   2. Refraktär: i. Versäumnis, nach mehr als 6 Wochen Induktionstherapie oder Versäumnis, nach zwei Kursen der Induktionstherapie zu überweisen, zu überweisen; ii. Rückfall nach 2 oder mehr CRs; III. Erster Rückfall nach der Chemotherapie und dem Versagen, nach mindestens 1 Errettungstherapie zu überweisen; iv. Rückfall nach autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation;
   3. Vor dem Screening sind Leukämiezellen, die CD19 exprimieren, im Knochenmark oder peripheren Blut nachweisbar.
   4. Ph+ ALL patients who have failed treatment with at least 2 tyrosine kinase inhibitor (TKI) drugs (including at least 1 2nd generation TKI drug) or are intolerant of drug-related side effects such as allergy to components of the TKI class of drugs, blood abnormalities, liver or kidney impairment, severe cardiovascular toxicity, and other drug-related side effects that prevent them from continuing to be a Benutzer; Wenn der Patient die T315I -Mutation hat, ist keine TKI -Bergungstherapie erforderlich;
   5. Der Anteil der primitiven und naiven Lymphozyten im Knochenmark während der Screening -Periode ≥ 5%; 4. Laborergebnisse innerhalb von 7 Tagen vor der Lymphodepletion müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Gerinnungsfunktion:

      - aktivierte partielle Thromboplastin -Zeit ≤ 1,5 -mal die Obergrenze des Normalen (ULN);

      - Prothrombinzeit (Pt) ≤ 1,5 -mal uln;

   2. Leberfunktion:

      - Glutathion -Aminotransferase (AST) ≤ 5 mal die Obergrenze des Normalen (ULN);

      - Gesamtbilirubin ≤ 1,5 -mal uln, es sei denn, das Subjekt hat das Gilbert -Syndrom dokumentiert;

      - Probanden mit dem Gilbert-Meulengracht-Syndrom mit Gesamtbilirubin ≤ 3,0-mal ULN und direktem Bilirubin ≤ 1,5-mal ULN können eingeschlossen werden.

   3. Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 -mal uln oder eine Kreatinin -Clearance ≥ 60 ml/min;

   4. Vollständige Blutzahl (keine Bluttransfusionsbehandlung innerhalb von 7 Tagen vor der Untersuchung):

      - Hämoglobin ≥ 80 g/l;

      - Absolutes Neutrophilenanzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l;

      • Eine Thrombozytenzahl ≥ 50 x 10^9/l;

   5. Kardiopulmonale Funktion:

      • Linksventrikuläre Ausschläge (LVEF) ≥ 45%;
      • Sauerstoffsättigung ≥ 91%; 5. Weibliche Probanden mit einem Geburtspotential sollten während der Screening -Periode einen negativen Schwangerschaftstest haben. Jegliche männliche und weibliche Probanden mit Geburtspotential müssen sich ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zum Ende der Zellinfusion mindestens sechs Monate lang für mindestens sechs Monate einsetzen. Weibliche Probanden ohne Geburtspotential (Treffen mindestens 1 der folgenden Kriterien) werden nachstehend beschrieben:

   A. Haben eine Hysterektomie oder eine bilaterale Oophorektomie unterzogen; B. Medizinisch anerkannter Eierstockversagen; C. Medizinisch als nach der Menopause anerkannt (mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate der Wechseljahre ohne pathologische oder physiologische Ursache).

Ausschlusskriterien:

1. Andere Malignitäten innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, der Basalzelle oder des Plattenepithelzellkrebses, des postradikalen lokalisierten Prostatakrebs, des postradischen Duktuskarzinoms in situ;
2. Any unstable systemic disease: including but not limited to active infection (other than local infection), unstable angina, cerebrovascular accident or transient ischaemia (within 6 months prior to screening), myocardial infarction (within 6 months prior to screening), myocardial infarction (within 6 months prior to screening), New York Heart Association class III or IV cardiac insufficiency, refractory hypertension (refractory hypertension is defined as blood pressure that has not reached standard after >1 month of reasonably tolerable treatment with ≥3 antihypertensive drugs (including diuretics) at adequate doses based on lifestyle improvement or blood pressure that is not effectively controlled with ≥4 antihypertensive drugs), severe cardiac arrhythmias requiring pharmacologic treatment, hepatic arrhythmias, liver diseases, kidney diseases or Stoffwechselstörungen;
3. Patienten mit B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom mit einem aktiven Invasion des Zentralnervensystems.
4. Patients with positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) or hepatitis B core antibody (HBcAb) and peripheral blood hepatitis B virus (HBV) DNA titres not within the normal reference range, positive hepatitis C virus (HCV) antibody and peripheral blood HCV RNA ,positive for human immunodeficiency virus (HIV), or positive for cytomegalovirus (CMV) DNA oder positiver Syphilis -Test.
5. Probanden, die vor dem Screening systemische Steroide erhalten und vom Ermittler beurteilt werden, um während des Behandlungszeitraums eine Langzeitbehandlung mit systemischen Steroiden zu benötigen (mit Ausnahme von inhalativem oder topischem Gebrauch).
6. Vorherige Organtransplantation oder -präparation für die Organtransplantation (mit Ausnahme der hämatopoetischen Stammzelltransplantation).
7. Personen mit akuter/chronischer Transplantat-VS-Wirt-Erkrankung (GVHD).
8. Die Patienten haben innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening eine hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten.
9. Patienten, die zuvor eine CD19-CAR-T/NK-Zelltherapie erhalten haben oder die CAR-T/NK-Zelltherapie innerhalb der drei Monate vor dem Screening auf andere Antigene abzielen.
10. Aktive neurologische Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen (z. Guillain-Barre-Syndrom (GBS), Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)).
11. Klinisch signifikante aktive zerebrovaskuläre Erkrankungen (wie Gehirnödem, posteriores reversible Enzephalopathie -Syndrom).
12. Patienten mit einer Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten.
13. Teilnehmer, die zuvor an anderen interventionellen klinischen Studien beteiligt waren und aktive Untersuchungsmedikamente erhielten, wobei die letzte Verwendung eines nicht genehmigten neuen Arzneimittels weniger als 28 Tage vor der Unterzeichnung der Einwilligung für diese Studie oder der letzten Verwendung eines zugelassenen Arzneimittels vor der Zellinfusion weniger als fünf Halbwertszeiten beträgt.
14. Innerhalb von 6 Wochen vor der Lymphodepletion erhalten.
15. Die Probanden haben Kontraindikationen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auf Fludarabin, Cyclophosphamid, Tocilizumab, Investitionsprodukt und seine Zutaten.
16. Verbleiben innerhalb der Auswaschzeit anderer Antitumorbehandlungen vor der Lymphodepletion.
17. Patienten, die nach Urteilsvermögen und/oder klinischen Kriterien des Forschers eine Kontraindikation für die Studienverfahren haben oder andere Erkrankungen haben, die sie möglicherweise inakzeptables Risiko stellen.