Et klinisk fase I-forsøg med RS001 hos patienter med tilbagefaldt/ildfast B-celle maligniteter

Inkluderingskriterier:

1. Signer frivilligt en ICF og forventer at afslutte den efterfølgende opfølgning.
2. 18 til 75 år (inklusive afskæringer), uanset køn.
3. Mød en af ​​følgende B-celle maligniteter:

1. . B-celle ikke-Hodgkins lymfom diagnosticeret som CD19-positiv ved cytologi eller histopatologi i henhold til WHO 2022-kriterier, inklusive patologisk bekræftet (1) diffus stort B-celle lymfom, ikke-specifik type (DLBCL, NOS); (2) follikulært lymfomhistopatologisk klassificeret som grad 3B (FL3B); (3) follikulært lymfom med diffus stor B-celle-transformation; (4) primær mediastinal stort B-celle lymfom (PMBCL); (5) B-celle lymfom i høj kvalitet (HGBCL).

   1. Tilbagefaldt/ildfast B-celle ikke-Hodgkin-lymfom, defineret som at opfylde et eller flere af følgende kriterier:

      - Definition af tilbagefald: tilbagefald efter opnåelse af remission (PR og CR) med anden linje eller højere terapi;

      • Definition af ildfast: Intet svar på anden linje eller mere terapi: Den bedste effektivitet af sidste terapi er PD eller SD (SD kræver mindst 2 cyklusser af behandling); Gentagelse (skal have biopsi-beviset tilbagefald) eller progression inden for 12 måneder efter autolog stamcelletransplantation (ASCT). Hvis redningsterapi, er der ikke noget svar på sidste terapi (SD eller PD).

   2. Personer skal have modtaget tilstrækkelig behandling i fortiden, hvilket skal omfatte følgende behandlinger:

      • Anti-CD20 monoklonalt antistof, medmindre efterforskeren bestemmer, at tumoren er CD20-negativ;
      • Kemoterapi indeholdende anthracyclin -lægemidler;
      • For forsøgspersoner med transformeret follikulært lymfom (TFL), der tidligere er blevet behandlet med follikulært lymfom (FL) kemoterapi og med transformation til DLBCL, viser ildfast til kemoterapi.
   3. ECOG Performance Status 0 til 1.

   4. Tilstedeværelsen af ​​en målbar læsion, der opfylder et af følgende kriterier:

      • Den lange akse af lymfeknude -læsionen overstiger 15 mm i længden (den korte akse er målbar);
      • De lange og korte akser for den ekstralymfeknude -læsion overstiger 10 mm i længden.

2. Tilbagefald/ildfast B-celle akut lymfoblastisk leukæmi skal opfylde følgende krav:

   1. Tilbagefald: gentagelse inden for 12 måneder efter den første remission;
   2. Ildfast: i. Manglende overførelse efter mere end 6 ugers induktionsterapi eller manglende overførelse efter to induktionsterapiske kurser; ii. tilbagefald efter 2 eller flere CR'er; III. Første tilbagefald efter kemoterapi og manglende overførelse efter at have modtaget mindst 1 redningsterapi; iv. tilbagefald efter autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation;
   3. Før screening kan leukæmiceller, der udtrykker CD19, påvises i knoglemarv eller perifert blod.
   4. Ph+ ALL patients who have failed treatment with at least 2 tyrosine kinase inhibitor (TKI) drugs (including at least 1 2nd generation TKI drug) or are intolerant of drug-related side effects such as allergy to components of the TKI class of drugs, blood abnormalities, liver or kidney impairment, severe cardiovascular toxicity, and other drug-related side effects that prevent them from continuing to be a bruger; Hvis patienten har T315I -mutationen, er TKI Salvage -terapi ikke påkrævet;
   5. Andelen af ​​primitive og naive lymfocytter i knoglemarv i screeningsperioden ≥5%; 4. laboratorieresultater inden for 7 dage før lymfodepletion skal opfylde følgende kriterier:

   1. Koagulationsfunktion:

      - aktiveret delvis thromboplastin -tid ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN);

      - Prothrombin Time (Pt) ≤ 1,5 gange Uln;

   2. Leverfunktion:

      - glutathione aminotransferase (AST) ≤ 5 gange den øvre grænse for normal (ULN);

      - Total Bilirubin ≤ 1,5 gange ULN, medmindre emnet har dokumenteret Gilbert -syndrom;

      - Emner med Gilbert-Meulengracht-syndrom med total bilirubin ≤ 3,0 gange ULN og direkte bilirubin ≤ 1,5 gange ULN kan være inkluderet.

   3. Nyrefunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 gange ULN eller en kreatinin -clearance ≥ 60 ml/min;

   4. Komplet blodantal (ingen blodoverføringsbehandling modtaget inden for 7 dage før undersøgelse):

      - Hemoglobin ≥ 80 g/l;

      - Absolut neutrofiltælling (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L;

      • Et blodpladetælling ≥ 50 x 10^9/l;

   5. Kardiopulmonal funktion:

      • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45%;
      • Iltmætning ≥ 91%; 5. Kvindelige forsøgspersoner med af det fødedygtige potentiale skal have en negativ graviditetstest i løbet af screeningsperioden. Eventuelle mandlige og kvindelige emner af fødedygtige potentiale skal blive enige om at bruge en effektiv præventionsmetode i mindst seks måneder fra det tidspunkt, hvor de underskriver den informerede samtykkeformular indtil slutningen af ​​celleinfusionen. Kvindelige forsøgspersoner uden fødedygtige potentiale (møde mindst 1 af følgende kriterier) er beskrevet nedenfor:

   en. Har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; b. Medicinsk anerkendt ovariesvigt; c. Medicinsk anerkendt som post-menopausal (mindst 12 på hinanden følgende måneder med overgangsalderen uden patologisk eller fysiologisk årsag).

Ekskluderingskriterier:

1. Andre maligniteter inden for 5 år før screening, undtagen tilstrækkeligt behandlet karcinom in situ af livmoderhalsen, basalcelle eller pladepitelcellekræft, post-radikal lokaliseret prostatacancer, post-radikal ductal carcinoma in situ og post-radikal skjoldatoide kræft;
2. Enhver ustabil systemisk sygdom: inklusive, men ikke begrænset til aktiv infektion (bortset fra lokal infektion), ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller kortvarig iskæmi (inden for 6 måneder før screening), myokardieinfarkt (inden for 6 måneder før screening), myokardisk infarkt (inden for 6 måneder før screening), New York Heart Association Class III eller IV Cardiacacicacity, reelacticacity, reelactory hypert. hypertension is defined as blood pressure that has not reached standard after >1 month of reasonably tolerable treatment with ≥3 antihypertensive drugs (including diuretics) at adequate doses based on lifestyle improvement or blood pressure that is not effectively controlled with ≥4 antihypertensive drugs), severe cardiac arrhythmias requiring pharmacologic treatment, hepatic arrhythmias, liver diseases, kidney sygdomme eller metaboliske lidelser;
3. Patienter med B-celle ikke-Hodgkins lymfom med aktiv invasion af centralnervesystemet.
4. Patients with positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) or hepatitis B core antibody (HBcAb) and peripheral blood hepatitis B virus (HBV) DNA titres not within the normal reference range, positive hepatitis C virus (HCV) antibody and peripheral blood HCV RNA ,positive for human immunodeficiency virus (HIV), or positive for Cytomegalovirus (CMV) DNA eller positiv syfilis -test.
5. Personer, der modtager systemiske steroider inden screening, og som bedømmes af efterforskeren til at kræve langtidsbehandling med systemiske steroider i behandlingsperioden (undtagen inhaleret eller topisk anvendelse).
6. Tidligere organtransplantation eller forberedelse til organtransplantation (undtagen for hæmatopoietisk stamcelletransplantation).
7. Personer med akut/kronisk graft-VS-vært sygdom (GVHD).
8. Patienter har modtaget en hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for 2 måneder før screening.
9. Patienter, der tidligere har modtaget nogen CD19-CAR-T/NK-celleterapi, eller modtaget CAR-T/NK-celleterapi, der er målrettet mod andre antigener inden for de tre måneder før screening.
10. Aktiv neurologisk autoimmun eller inflammatoriske sygdomme (f.eks. Guillain-Barre syndrom (GBS), amyotrofisk lateral sklerose (ALS)).
11. Klinisk signifikante aktive cerebrovaskulære sygdomme (såsom cerebralt ødemer, bageste reversibelt encephalopati -syndrom).
12. Patienter med en forventet levealder på mindre end 3 måneder.
13. Deltagere, der tidligere har været involveret i andre interventionelle kliniske studier og modtog aktive undersøgelsesmedicin, med den sidste anvendelse af, at et ikke-godkendt nyt lægemiddel var mindre end 28 dage før underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til denne undersøgelse, eller den sidste anvendelse af et godkendt lægemiddel, der var mindre end fem halveringstider før celleinfusion.
14. Modtaget dæmpet levende vaccine inden for 6 uger før lymfodepletion.
15. Personer har kontraindikationer eller overfølsomhedsreaktioner på fludarabin, cyclophosphamid, tocilizumab, undersøgelsesprodukt og dets ingredienser.
16. Resterende inden for udvaskningsperioden med andre antitumorbehandlinger inden lymfodepletion.
17. Patienter, der i efterforskerens vurdering og/eller kliniske kriterier har en kontraindikation til nogen af ​​undersøgelsesprocedurerne eller har andre medicinske tilstande, der kan placere dem i uacceptabel risiko.