Uno studio clinico di fase I di Rs001 in pazienti con neoplasie a cellule B recidivate/Refrattari

Criteri di inclusione:

1. Firma volontariamente un ICF e aspettati di completare il successivo follow-up.
2. Di età compresa tra 18 e 75 anni (compresi i cut-off), indipendentemente dal genere.
3. Incontra uno dei seguenti tumori maligni delle cellule B:

1. . Il linfoma non Hodgkin a cellule B diagnosticato come CD19 positivo per citologia o istopatologia secondo i criteri del 2022 dell'OMS, inclusi il linfoma a cellule a grandi dimensioni confermate patologicamente (1), tipo non specifico (DLBCL, NOS); (2) linfoma follicolare istopatologicamente graduato come grado 3b (FL3B); (3) linfoma follicolare con trasformazione diffusa di cellule B grandi; (4) linfoma primario delle a cellule B mediastinali (PMBCL); (5) linfoma a cellule B di alto grado (HGBCL).

   1. Linfoma non Hodgkin recidiva/refrattario a cellule B, definito come soddisfacente uno o più dei seguenti criteri:

      - Definizione di ricaduta: ricaduta dopo aver raggiunto la remissione (PR e CR) con terapia di seconda linea o superiore;

      • Definizione refrattaria: nessuna risposta alla seconda linea o più terapia: la migliore efficacia dell'ultima terapia è PD o SD (SD richiede almeno 2 cicli di trattamento); Ricorrenza (deve avere recidiva di biopsia) o progressione entro 12 mesi dal trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT). Se la terapia di salvataggio, nessuna risposta all'ultima terapia (SD o PD).

   2. I soggetti devono aver ricevuto un trattamento adeguato in passato, che dovrebbe includere i seguenti trattamenti:

      • Anticorpo monoclonale anti-CD20, a meno che lo investigatore non determini che il tumore è negativo CD20;
      • Chemioterapia contenente farmaci antraciclina;
      • Per i soggetti con linfoma follicolare trasformato (TFL) che sono stati precedentemente trattati con chemioterapia del linfoma follicolare (FL) e con trasformazione in DLBCL mostrano refrattario alla chemioterapia.
   3. Stato delle prestazioni ECOG da 0 a 1.

   4. La presenza di una lesione misurabile che soddisfa uno dei seguenti criteri:

      • L'asse lungo della lesione del linfonodo supera 15 mm di lunghezza (l'asse corto è misurabile);
      • Gli assi lunghi e corti della lesione del nodo extralymph superano i 10 mm di lunghezza.

2. Leucemia linfoblastica acuta recidiva/refrattaria a cellule B deve soddisfare i seguenti requisiti:

   1. Recidiva: ricorrenza entro 12 mesi dalla prima remissione;
   2. Refrattario: i. mancato rimedio dopo più di 6 settimane di terapia di induzione o incapacità di rimettere dopo due corsi di terapia di induzione; ii. ricaduta dopo 2 o più CRS; iii. Prima ricaduta dopo la chemioterapia e mancata manche dopo aver ricevuto almeno 1 terapia di salvataggio; iv. REGAPPA dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe;
   3. Prima dello screening, le cellule di leucemia che esprimono CD19 sono rilevabili nel midollo osseo o nel sangue periferico.
   4. Ph+ ALL patients who have failed treatment with at least 2 tyrosine kinase inhibitor (TKI) drugs (including at least 1 2nd generation TKI drug) or are intolerant of drug-related side effects such as allergy to components of the TKI class of drugs, blood abnormalities, liver or kidney impairment, severe cardiovascular toxicity, and other drug-related side effects that prevent them from continuing to be a utente; Se il paziente ha la mutazione T315i, non è richiesta la terapia di salvataggio TKI;
   5. La proporzione di linfociti primitivi e ingenui nel midollo osseo durante il periodo di screening ≥5%; 4. Risultati di laboratorio entro 7 giorni prima della linfodeplezione per soddisfare i seguenti criteri:

   1. Funzione di coagulazione:

      - Tempo di tromboplastina parziale attivato ≤ 1,5 volte il limite superiore del normale (ULN);

      - tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN;

   2. Funzione epatica:

      - glutatione aminotransferasi (AST) ≤ 5 volte il limite superiore del normale (ULN);

      - bilirubina totale ≤ 1,5 volte ULN, a meno che il soggetto non abbia documentato la sindrome di Gilbert;

      - Sindrome di Gilbert-MeulenGracht con bilirubina totale ≤ 3,0 volte ULN e bilirubina diretta ≤ 1,5 volte ULN può essere incluso.

   3. Funzione renale: creatinina sierica ≤ 1,5 volte ULN o una clearance di creatinina ≥ 60 ml/min;

   4. Emocromo completo (nessun trattamento con trasfusione di sangue ricevuto entro 7 giorni prima dell'esame):

      - Emoglobina ≥ 80 g/L;

      - Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L;

      • Un numero di piastrine ≥ 50 x 10^9/L;

   5. Funzione cardiopolmonare:

      • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45%;
      • Saturazione di ossigeno ≥ 91%; 5. I soggetti femminili con potenziale di gravidanza dovrebbero avere un test di gravidanza negativo durante il periodo di screening. Qualsiasi soggetto maschile e femminile di potenziale di gravidanza deve accettare di utilizzare un metodo di contraccezione efficace per almeno sei mesi dal momento in cui firmano il modulo di consenso informato fino alla fine dell'infusione cellulare. Soggetti femminili senza potenziale di gravidanza (soddisfazione di almeno 1 dei seguenti criteri) è descritto di seguito:

   UN. Hanno subito un'isterectomia o ooforectomia bilaterale; B. Insufficienza ovarica riconosciuta dal punto di vista medico; C. Riconosciuto dal punto di vista medico come post-menopausa (almeno 12 mesi consecutivi di menopausa senza causa patologica o fisiologica).

Criteri di esclusione:

1. Altre tumori maligni entro 5 anni prima dello screening, ad eccezione del carcinoma adeguatamente trattato in situ della cervice, del carcinoma della prostata localizzato post-radicale, del carcinoma della prostata localizzato post-radicale, del carcinoma duttale post-radicale in situ e del carcinoma della tiroide post-radicale;
2. Qualsiasi malattia sistemica instabile: incluso ma non limitato all'infezione attiva (diversa dall'infezione locale), angina instabile, incidente cerebrovascolare o ischaemia transitoria (entro 6 mesi prima dello screening), infarto miocardico (infarto di refrattario di refrattaria, di refrattaria del miocartico (hypertenzione di refrattaria, di refrattaria del nuovo è definito come una pressione sanguigna che non ha raggiunto lo standard dopo> 1 mese di trattamento ragionevolmente tollerabile con ≥3 farmaci antiipertensivi (compresi i diuretici) a dosi adeguate in base al miglioramento dello stile di vita o alla pressione del sangue che non è efficacemente controllata con ≥4 farmaci antiipertensivi) disturbi;
3. Pazienti con linfoma non Hodgkin a cellule B con invasione attivo del sistema nervoso centrale.
4. Pazienti con antigene superficiale dell'epatite B positivo (HBSAG) o anticorpo core di epatite B (HBCAB) e virus epatite B periferico (HBV) titoli di DNA non nell'intervallo di riferimento normale, anticorpo di epatite positivo per il virus HCV (HCV) (CMV) DNA o test di sifilide positivo.
5. Soggetti che ricevono steroidi sistemici prima dello screening e che sono giudicati dall'investigatore per richiedere un trattamento a lungo termine con steroidi sistemici durante il periodo di trattamento (ad eccezione dell'uso per inalazione o topico).
6. Precedente trapianto di organi o preparazione per il trapianto di organi (ad eccezione del trapianto di cellule staminali ematopoietiche).
7. Persone con malattia acuta/cronica dell'innesto-VS-host (GVHD).
8. I pazienti hanno ricevuto un trapianto di cellule staminali ematopoietiche entro 2 mesi prima dello screening.
9. I pazienti che hanno precedentemente ricevuto qualsiasi terapia con cellule CD19-CAR-T/NK o hanno ricevuto terapia con cellule CAR-T/NK mirate agli altri antigeni entro i tre mesi prima dello screening.
10. Malattie autoimmune neurologiche o infiammatorie attive (ad es. Sindrome di Guillain-Barre (GBS), sclerosi laterale amiotrofica (SLA)).
11. Malattie cerebrovascolari attive clinicamente significative (come edema cerebrale, sindrome dell'encefalopatia reversibile posteriore).
12. Pazienti con un'aspettativa di vita inferiore a 3 mesi.
13. I partecipanti che sono stati precedentemente coinvolti in altri studi clinici interventistici e hanno ricevuto farmaci investigativi attivi, con l'ultimo utilizzo di un nuovo farmaco non approvato che è inferiore a 28 giorni prima di firmare il consenso informato per questo studio o l'ultimo uso di un farmaco approvato è inferiore a cinque mezze e mezzo prima dell'infusione cellulare.
14. Ricevuto vaccino vivo attenuato entro 6 settimane prima della linfodeplezione.
15. I soggetti hanno controindicazioni o reazioni di ipersensibilità a fludarabina, ciclofosfamide, tocilizumab, prodotto sperimentale e i suoi ingredienti.
16. Rimanendo entro il periodo di lavaggio di altri trattamenti antitumorali prima della linfodeplezione.
17. I pazienti che, nel giudizio e/o dei criteri clinici dell'investigatore, hanno una controindicazione per una qualsiasi delle procedure di studio o hanno altre condizioni mediche che possono metterli a rischio inaccettabile.