Parkinsonin taudin dysfagian biologiset määrääjät ja hermostollinen kompensaatio

Tausta ja perustelu Parkinsonin tauti (PD) on maailman toiseksi yleisin neurodegeneratiivinen sairaus, jolle on ominaista etenevä motoriset ja ei-motoriset oireet. Sen komplikaatioiden joukossa orofarygeaalinen dysfagia (OD) on yksi kliinisesti merkittävimmistä. Jopa 80 % potilaista kehittää nielemisvaikeuksia sairauden aikana, usein tunnistamatta niiden läsnäoloa. Dysfagia liittyy aspiraatiopneumoniaan, aliravitsemukseen, nestehukkaan ja lääkkeiden puutteelliseen saantiin, mikä edustaa merkittävää sairastuvuuden ja ennenaikaisen kuolleisuuden syytä PD:ssä. Huolimatta sen korkeasta esiintyvyydestä ja vaikutuksesta, PD:hen liittyvän dysfagian taustalla olevia mekanismeja ei täysin ymmärretä, ja nykyiset hoitovaihtoehdot ovat rajalliset.

Dysfagia PD:ssä näyttää johtuvan keskeisten ja ääreisten tekijöiden yhdistelmästä. Keskeisellä tasolla dopamiinin puute osallistuu motoriseen toimintahäiriöön, mukaan lukien bradykinesia tai nielemisen jäätyminen. Kortikaalinen osallistuminen ja heikentynyt sensorimoottorinen integraatio voivat edelleen vähentää nielemisen tehokkuutta. Ääreisellä tasolla heikentynyt faryyngeaalinen sensorinen toiminta ja substanssi P:n vähentynyt eritys on liitetty hiljaiseen aspiraatioon ja riittämättömiin suojarefleksoihin. Ikääntymistutkimusten ja alustavien PD-tutkimusten todisteet viittaavat siihen, että kompensatorinen hermostollinen aktiivisuus kortikaalisissa nielemisverkoissa saattaa lieventää aspiraatioriskiä joillakin potilailla. Silti PD:n säilyneen nielemistoiminnan ja kompensaation kliiniset, biologiset ja hermostolliset määräävät tekijät pysyvät huonosti määriteltyinä.

Tavoitteet ja hypoteesit

Tämän tutkimuksen yleinen tavoite on tunnistaa orofarygeaalisen dysfagian biologiset määräävät tekijät ja hermostolliset kompensointimekanismit PD:ssä. Erityiset tavoitteet ovat:

Luonnehtia dysfagian esiintyvyyttä, vakavuutta ja kliinistä fenotyyppiä PD:ssä käyttämällä standardoituja instrumentaalisia diagnostisia menetelmiä.

Tutkia nielemisvaikeuksien biologisia määrääviä tekijöitä, mukaan lukien tulehdus- ja neurodegeneratiiviset merkkiaineet veressä ja syljessä, sensorinen toiminta ja proteomiset profiilit.

Tarkastella nielemistoiminnan hermostollisia korrelaatioita käyttämällä tehtäväpohjaista ja lepotilafunktionaalista magneettikuvantaa (fMRI), diffuusiotensorikuvantamista (DTI) ja lihasmääritystä.

Tunnistaa kliiniset ja biologiset tekijät, jotka liittyvät säilyneeseen hermostolliseen kompensaatioon PD:ssä, ja jotka voivat toimia mahdollisina terapeuttisina kohteina.

Oletamme, että dysfagia PD:ssä liittyy paitsi sairauden etenemiseen myös erityisiin biologisiin merkkiaineisiin ja muuttuneisiin hermostollisen aktiivisuuden kuvioihin. Oletamme edelleen, että kompensatorista hermostollista aktivaatiota voidaan osoittaa potilailla, joilla on lievä dysfagia, ja että näitä mekanismeja säätelevät kliiniset ja biologiset määräävät tekijät.

Tutkimussuunnittelu Tämä on prospektiivinen, poikkileikkauksellinen havainnointitutkimus, joka toteutetaan Heinrich-Heine-yliopistossa Düsseldorfissa. Yhteensä 100 idiopaattisen PD:n potilasta eri sairausvaiheista rekrytoidaan. Osallistumiskriteeri on kyky syödä ja juoda suun kautta sekä noudattaa tutkimusmenettelyjä. Poissulkemiskriteerejä ovat putkiravitsemus, muut neurologiset tai rakenteelliset dysfagian syyt, vakavat komorbiditeetit tai MRI:n vasta-aiheet.

Kaikki osallistujat suorittavat standardoidun tutkimusprotokollan, joka koostuu kolmesta tarkastuslohkosta:

Kliininen ja instrumentaalinen nielemisarviointi Nielemistä arvioidaan käyttämällä joustavaa endoskooppista nielemisen arviointia (FEES), jota pidetään kultaisena standardina tunkeutumisen, aspiraation ja faryyngeaalisen jäämän havaitsemiseksi. FEES-protokolla sisältää eritteiden hallinnan arvioinnin, eri konsistenssien nielemisen, lääkkeiden nielemisen, kaksinkertaistehtävän nielemisen (kognitiivinen ja motorinen kuormitus), faryyngeaalisen herkkyystestauksen ja refleksiköhistestauksen. Dysfagian vakavuus ja fenotyyppi luokitellaan validoitujen asteikkojen avulla.

Kliiniset, biologiset ja toiminnalliset arvioinnit Kliininen data sisältää demografian, sairauden keston, Hoehn & Yahr -vaiheen, motorisen vakavuuden (UPDRS), ei-motoriset oireet, kognitiivisen testauksen, haurauden, sarkopenian, ravitsemustilan, nesteytyksen, immunosenesenssin ja elämänlaatumittaukset. Biologisia näytteitä (sylki ja veri) kerätään biomarkkerianalyysiä varten, mukaan lukien substanssi P, tulehdussytokiinit ja proteominen profilointi. Hajuaistin ja makuaistin testaus suoritetaan sensorisen toiminnan arvioimiseksi.

Neurokuvantaminen Kaikki osallistujat suorittavat MRI-skannauksen, mukaan lukien rakenne-MRI, diffuusiotensorikuvantaminen, lihasmääritys ja funktionaalinen MRI nielemisen ja sensorisen stimulaation tehtävien aikana. Tehtäväpohjainen fMRI tutkii kortikaalisia ja subkortikaalisia nielemisverkkoja, kaksinkertaistehtävän nielemistä kognitiivisen tai motorisen kuormituksen alaisena sekä faryyngeaalista sensorista stimulaatiota. LepotilafMRI:ta käytetään funktionaalisen konnektiivisuuden tutkimiseen. DTI arvioi valkean aineen eheyttä nielemiseen liittyvillä reiteillä.

Tulosparametrit Ensisijainen tulos on dysfagian läsnäolo ja vakavuus FEES:n määrittämänä.

Sekundaariset tulokset sisältävät:

Dysfagian vakavuuteen liittyvät biologiset merkkiaineet. fMRI-aktivaatiokuvioita, jotka heijastavat hermostollista kompensaatiota. Kliinisen fenotyypin, biomarkkerien ja kuvantamislöydösten väliset suhteet. Säilyneen nielemistoiminnan ennustetekijöiden tunnistaminen.

Odotettu vaikutus Tämä tutkimus tarjoaa kattavan, multimodaalisen luonnehdinnan orofarygeaalisesta dysfagiasta PD:ssä integroimalla kliinistä, biologistä ja neurokuvantamisdataa. Se parantaa sairausmekanismien ymmärtämistä, tunnistaa dysfagian puhkeamisen ja vakavuuden ennustetekijöitä ja valaisee hermostollisia kompensointimekanismeja. Lopulta odotetaan, että löydökset ohjaavat kohdennettujen terapeuttisten strategioiden kehittämistä, tukevat aiempaa diagnoosia ja parantavat potilashoitoa. Pitkällä aikavälillä tutkimus voi osaltaan vähentää komplikaatioita, kuten aspiraatiopneumoniaa ja aliravitsemusta, parantaa elämänlaatua ja alentaa terveydenhuollon kuormaa PD:hen liittyvän dysfagian kanssa.