Determinantes Biológicos e Compensação Neural da Disfagia na Doença de Parkinson

Contexto e Fundamentação A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum em todo o mundo e caracteriza-se por sintomas motores e não motores progressivos. Entre as suas complicações, a disfagia orofaríngea (DO) é uma das mais relevantes clinicamente. Até 80% dos doentes desenvolvem comprometimento da deglutição durante o curso da doença, muitas vezes sem reconhecer a sua presença. A disfagia está associada a pneumonia por aspiração, desnutrição, desidratação e comprometimento da toma de medicação, representando uma das principais causas de morbilidade e mortalidade prematura na DP. Apesar da sua elevada prevalência e impacto, os mecanismos subjacentes da disfagia relacionada com a DP não são totalmente compreendidos, e as opções de tratamento atuais são limitadas.

A disfagia na DP parece ser causada por uma combinação de fatores centrais e periféricos. A nível central, a deficiência de dopamina contribui para a disfunção motora, incluindo bradicinesia ou congelamento da deglutição. O envolvimento cortical e a integração sensório-motora prejudicada podem reduzir ainda mais a eficiência da deglutição. A nível periférico, a função sensorial faríngea prejudicada e a redução da secreção de Substância P têm sido associadas à aspiração silenciosa e a reflexos protetores insuficientes. Evidências da investigação sobre o envelhecimento e estudos iniciais em DP sugerem que a atividade neural compensatória nas redes corticais da deglutição pode mitigar o risco de aspiração em alguns doentes. No entanto, os determinantes clínicos, biológicos e neurais da função de deglutição preservada e da compensação na DP permanecem mal definidos.

Objetivos e Hipóteses

O objetivo geral deste estudo é identificar os determinantes biológicos e os mecanismos neurais compensatórios da disfagia orofaríngea na DP. Os objetivos específicos são:

Caracterizar a prevalência, gravidade e fenótipo clínico da disfagia na DP utilizando diagnósticos instrumentais padronizados.

Investigar os determinantes biológicos do comprometimento da deglutição, incluindo marcadores inflamatórios e neurodegenerativos no sangue e saliva, função sensorial e assinaturas proteómicas.

Examinar os correlatos neurais da função de deglutição utilizando ressonância magnética funcional (fMRI) baseada em tarefas e em repouso, imagem de tensor de difusão (DTI) e volumetria muscular.

Identificar fatores clínicos e biológicos associados à compensação neural preservada na DP, que podem servir como potenciais alvos terapêuticos.

Hipotetizamos que a disfagia na DP está ligada não apenas à progressão da doença, mas também a marcadores biológicos distintos e a padrões de atividade neural alterados. Hipotetizamos ainda que a ativação neural compensatória pode ser demonstrada em doentes com disfagia ligeira e que estes mecanismos são modulados por determinantes clínicos e biológicos.

Desenho do Estudo Este é um estudo observacional prospetivo e transversal realizado na Universidade Heinrich-Heine de Düsseldorf. Serão recrutados no total 100 doentes com DP idiopática em diferentes estágios da doença. O critério de inclusão é a capacidade de comer e beber por via oral e cumprir os procedimentos do estudo. Os critérios de exclusão são alimentação por sonda, outras causas neurológicas ou estruturais de disfagia, comorbilidades graves ou contraindicações para a ressonância magnética.

Todos os participantes serão submetidos a um protocolo de estudo padronizado composto por três blocos de exames:

Avaliação Clínica e Instrumental da Deglutição A deglutição será avaliada utilizando a Avaliação Endoscópica Flexível da Deglutição (FEES), que é considerada o padrão-ouro para detetar penetração, aspiração e resíduo faríngeo. O protocolo FEES incluirá avaliação da gestão de secreções, deglutição de diferentes consistências, deglutição de medicação, deglutição de dupla tarefa (carga cognitiva e motora), teste de sensibilidade faríngea e teste de tosse reflexa. A gravidade e o fenótipo da disfagia serão classificados utilizando escalas validadas.

Avaliações Clínicas, Biológicas e Funcionais Os dados clínicos incluirão dados demográficos, duração da doença, estadio de Hoehn & Yahr, gravidade motora (UPDRS), sintomas não motores, teste cognitivo, fragilidade, sarcopenia, estado nutricional, hidratação, imunosenescência e medidas de qualidade de vida. Serão recolhidas amostras biológicas (saliva e sangue) para análise de biomarcadores, incluindo Substância P, citocinas inflamatórias e perfil proteómico. Serão realizados testes de olfato e paladar para avaliar a função sensorial.

Neuroimagem Todos os participantes serão submetidos a exames de ressonância magnética, incluindo ressonância magnética estrutural, imagem de tensor de difusão, volumetria muscular e ressonância magnética funcional durante tarefas de deglutição e estimulação sensorial. A fMRI baseada em tarefas examinará as redes corticais e subcorticais da deglutição, a deglutição de dupla tarefa sob carga cognitiva ou motora e a estimulação sensorial faríngea. A fMRI em repouso será utilizada para investigar a conectividade funcional. A DTI avaliará a integridade da substância branca nas vias relacionadas com a deglutição.

Medidas de Resultado O resultado primário é a presença e gravidade da disfagia determinada pela FEES.

Os resultados secundários incluem:

Marcadores biológicos associados à gravidade da disfagia. Padrões de ativação na fMRI que refletem compensação neural. Relações entre fenótipo clínico, biomarcadores e achados de imagem. Identificação de preditores da função de deglutição preservada.

Impacto Esperado Este estudo fornecerá uma caracterização multimodal abrangente da disfagia orofaríngea na DP, integrando dados clínicos, biológicos e de neuroimagem. Melhorará a compreensão dos mecanismos da doença, identificará preditores do início e gravidade da disfagia e esclarecerá os mecanismos neurais compensatórios. Em última análise, espera-se que os resultados orientem o desenvolvimento de estratégias terapêuticas direcionadas, apoiem um diagnóstico mais precoce e melhorem os cuidados ao doente. A longo prazo, o estudo pode contribuir para reduzir complicações como a pneumonia por aspiração e a desnutrição, melhorar a qualidade de vida e reduzir a carga de cuidados de saúde associada à disfagia relacionada com a DP.