Биологические детерминанты и нейронная компенсация дисфагии при болезни Паркинсона

Обоснование и предпосылки Болезнь Паркинсона (БП) является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием в мире и характеризуется прогрессирующими моторными и немоторными симптомами. Среди ее осложнений орофарингеальная дисфагия (ОД) является одним из наиболее клинически значимых. До 80% пациентов развивают нарушения глотания в течение болезни, часто не осознавая их наличия. Дисфагия ассоциирована с аспирационной пневмонией, недостаточностью питания, обезвоживанием и нарушением приема лекарств, представляя собой ведущую причину заболеваемости и преждевременной смертности при БП. Несмотря на высокую распространенность и влияние, лежащие в основе механизмы дисфагии, связанной с БП, до конца не изучены, а текущие варианты лечения ограничены.

Дисфагия при БП, по-видимому, вызвана сочетанием центральных и периферических факторов. На центральном уровне дефицит дофамина способствует моторной дисфункции, включая брадикинезию или «замирание» глотания. Кортикальное вовлечение и нарушение сенсомоторной интеграции могут дополнительно снижать эффективность глотания. На периферическом уровне нарушение сенсорной функции глотки и снижение секреции вещества P связаны с тихой аспирацией и недостаточностью защитных рефлексов. Данные исследований старения и начальных исследований БП предполагают, что компенсаторная нейронная активность в корковых сетях глотания может снижать риск аспирации у некоторых пациентов. Однако клинические, биологические и нейронные детерминанты сохранной функции глотания и компенсации при БП остаются слабо определенными.

Цели и гипотезы

Главной целью данного исследования является выявление биологических детерминант и нейронных компенсаторных механизмов орофарингеальной дисфагии при БП. Конкретные задачи:

Охарактеризовать распространенность, тяжесть и клинический фенотип дисфагии при БП с использованием стандартизированных инструментальных диагностических методов.

Исследовать биологические детерминанты нарушения глотания, включая воспалительные и нейродегенеративные маркеры в крови и слюне, сенсорную функцию и протеомные сигнатуры.

Изучить нейронные корреляты функции глотания с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) на основе задач и в состоянии покоя, диффузионно-тензорной визуализации (ДТВ) и мышечной вольюметрии.

Выявить клинические и биологические факторы, связанные с сохранной нейронной компенсацией при БП, которые могут служить потенциальными терапевтическими мишенями.

Мы предполагаем, что дисфагия при БП связана не только с прогрессированием заболевания, но и с определенными биологическими маркерами и измененными паттернами нейронной активности. Мы также предполагаем, что компенсаторная нейронная активация может быть продемонстрирована у пациентов с легкой дисфагией и что эти механизмы модулируются клиническими и биологическими детерминантами.

Дизайн исследования Это проспективное кросс-секционное обсервационное исследование, проводимое в Университете Генриха Гейне в Дюссельдорфе. Всего будет набрано 100 пациентов с идиопатической БП на разных стадиях заболевания. Критерием включения является способность принимать пищу и питье перорально и соответствовать процедурам исследования. Критериями исключения являются зондовое питание, другие неврологические или структурные причины дисфагии, тяжелые сопутствующие заболевания или противопоказания к МРТ.

Все участники пройдут стандартизированный протокол исследования, состоящий из трех блоков обследования:

Клиническая и инструментальная оценка глотания Глотание будет оцениваться с использованием гибкой эндоскопической оценки глотания (ГЭОГ), которая считается золотым стандартом для выявления пенетрации, аспирации и фарингеального остатка. Протокол ГЭОГ будет включать оценку управления секрецией, глотания различной консистенции, глотания лекарств, глотания при двойной задаче (когнитивная и моторная нагрузка), тестирование фарингеальной чувствительности и тестирование рефлекторного кашля. Тяжесть и фенотип дисфагии будут классифицированы с использованием валидированных шкал.

Клинические, биологические и функциональные оценки Клинические данные будут включать демографию, продолжительность заболевания, стадирование по Хен и Яру, моторную тяжесть (UPDRS), немоторные симптомы, когнитивное тестирование, хрупкость, саркопению, нутритивный статус, гидратацию, иммуносенесценцию и показатели качества жизни. Биологические образцы (слюна и кровь) будут собраны для анализа биомаркеров, включая вещество P, воспалительные цитокины и протеомный профилирование. Будет проведено тестирование обоняния и вкуса для оценки сенсорной функции.

Нейровизуализация Все участники пройдут МРТ-сканирование, включая структурную МРТ, диффузионно-тензорную визуализацию, мышечную вольюметрию и функциональную МРТ во время задач глотания и сенсорной стимуляции. ФМРТ на основе задач будет исследовать корковые и подкорковые сети глотания, глотание при двойной задаче под когнитивной или моторной нагрузкой и фарингеальную сенсорную стимуляцию. ФМРТ в состоянии покоя будет использоваться для исследования функциональной связности. ДТВ оценит целостность белого вещества в путях, связанных с глотанием.

Конечные точки Первичной конечной точкой является наличие и тяжесть дисфагии, определенные с помощью ГЭОГ.

Вторичные конечные точки включают:

Биологические маркеры, связанные с тяжестью дисфагии. Паттерны активации фМРТ, отражающие нейронную компенсацию. Взаимосвязи между клиническим фенотипом, биомаркерами и результатами визуализации. Идентификация предикторов сохранной функции глотания.

Ожидаемый вклад Данное исследование обеспечит комплексную, мультимодальную характеристику орофарингеальной дисфагии при БП путем интеграции клинических, биологических и нейровизуализационных данных. Оно улучшит понимание механизмов заболевания, выявит предикторы начала и тяжести дисфагии и прольет свет на нейронные компенсаторные механизмы. В конечном счете, ожидается, что результаты будут направлять разработку целевых терапевтических стратегий, поддерживать более раннюю диагностику и улучшать уход за пациентами. В долгосрочной перспективе исследование может способствовать снижению таких осложнений, как аспирационная пневмония и недостаточность питания, улучшению качества жизни и снижению нагрузки на систему здравоохранения, связанной с дисфагией при БП.