Biologiczne determinanty i kompensacja neurologiczna dysfagii w chorobie Parkinsona

Tło i uzasadnienie Choroba Parkinsona (PD) jest drugim najczęstszym na świecie zaburzeniem neurodegeneracyjnym i charakteryzuje się postępującymi objawami motorycznymi i niemotorycznymi. Wśród jej powikłań dysfagia orofarygialna (OD) jest jednym z najbardziej istotnych klinicznie. Nawet do 80% pacjentów rozwija zaburzenia połykania w trakcie choroby, często bez rozpoznania ich obecności. Dysfagia wiąże się z zachłystowym zapaleniem płuc, niedożywieniem, odwodnieniem i utrudnionym przyjmowaniem leków, stanowiąc wiodącą przyczynę zachorowalności i przedwczesnej śmiertelności w PD. Pomimo jej wysokiej częstości występowania i wpływu, podstawowe mechanizmy dysfagii związanej z PD nie są w pełni poznane, a obecne opcje leczenia są ograniczone.

Dysfagia w PD wydaje się być spowodowana kombinacją czynników centralnych i obwodowych. Na poziomie centralnym niedobór dopaminy przyczynia się do dysfunkcji motorycznej, w tym bradykinezji lub zamrożenia połykania. Zaangażowanie korowe i upośledzona integracja sensomotoryczna mogą dalej zmniejszać wydajność połykania. Na poziomie obwodowym upośledzona funkcja sensoryczna gardła i zmniejszone wydzielanie Substancji P zostały powiązane z cichą aspiracją i niewystarczającymi odruchami ochronnymi. Dowody z badań nad starzeniem i wstępnych badań PD sugerują, że kompensacyjna aktywność neuronalna w korowych sieciach połykania może łagodzić ryzyko aspiracji u niektórych pacjentów. Jednak kliniczne, biologiczne i neuronalne determinanty zachowanej funkcji połykania i kompensacji w PD pozostają słabo zdefiniowane.

Cele i hipotezy

Nadrzędnym celem tego badania jest identyfikacja biologicznych determinantów i neuronalnych mechanizmów kompensacyjnych dysfagii orofarygialnej w PD. Szczegółowe cele to:

Scharakteryzowanie częstości występowania, nasilenia i fenotypu klinicznego dysfagii w PD przy użyciu standaryzowanej diagnostyki instrumentalnej.

Zbadanie biologicznych determinantów zaburzeń połykania, w tym markerów zapalnych i neurodegeneracyjnych we krwi i ślinie, funkcji sensorycznej i sygnatur proteomicznych.

Zbadanie neuronalnych korelatów funkcji połykania przy użyciu funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) opartego na zadaniach i w stanie spoczynku, obrazowania tensora dyfuzji (DTI) i woltometrii mięśni.

Identyfikacja klinicznych i biologicznych czynników związanych z zachowaną kompensacją neuronalną w PD, które mogą służyć jako potencjalne cele terapeutyczne.

Hipotezujemy, że dysfagia w PD jest powiązana nie tylko z progresją choroby, ale także z odrębnymi markerami biologicznymi i zmienionymi wzorcami aktywności neuronalnej. Dalej hipotezujemy, że kompensacyjną aktywację neuronalną można wykazać u pacjentów z łagodną dysfagią i że te mechanizmy są modulowane przez determinanty kliniczne i biologiczne.

Projekt badania Jest to prospektywne, przekrojowe badanie obserwacyjne przeprowadzone na Uniwersytecie Heinricha-Heinego w Düsseldorfie. Zrekrutowanych zostanie łącznie 100 pacjentów z idiopatyczną PD na różnych etapach choroby. Kryterium włączenia jest zdolność do jedzenia i picia doustnie oraz przestrzegania procedur badania. Kryteria wykluczenia to żywienie przez zgłębnik, inne neurologiczne lub strukturalne przyczyny dysfagii, ciężkie choroby współistniejące lub przeciwwskazania do MRI.

Wszyscy uczestnicy przejdą standaryzowany protokół badania składający się z trzech bloków badań:

Kliniczna i instrumentalna ocena połykania Połykanie będzie oceniane przy użyciu Elastycznej Endoskopowej Oceny Połykania (FEES), która jest uważana za złoty standard wykrywania penetracji, aspiracji i resztek gardłowych. Protokół FEES będzie obejmował ocenę zarządzania wydzieliną, połykanie różnych konsystencji, połykanie leków, połykanie w zadaniu podwójnym (obciążenie poznawcze i motoryczne), testowanie wrażliwości gardła i testowanie odruchu kaszlowego. Nasilenie i fenotyp dysfagii będą klasyfikowane przy użyciu zwalidowanych skal.

Kliniczne, biologiczne i funkcjonalne oceny Dane kliniczne będą obejmować dane demograficzne, czas trwania choroby, stadium Hoehn & Yahr, nasilenie motoryczne (UPDRS), objawy niemotoryczne, testy poznawcze, kruchość, sarkopenię, stan odżywienia, nawodnienie, immunosenescencję i miary jakości życia. Próbki biologiczne (ślina i krew) będą pobierane do analizy biomarkerów, w tym Substancji P, cytokin zapalnych i profilowania proteomicznego. Testy węchu i smaku będą przeprowadzane w celu oceny funkcji sensorycznej.

Neuroobrazowanie Wszyscy uczestnicy przejdą skanowanie MRI, w tym strukturalne MRI, obrazowanie tensora dyfuzji, woltometrię mięśni i funkcjonalne MRI podczas zadań połykania i stymulacji sensorycznej. fMRI oparte na zadaniach zbada korowe i podkorowe sieci połykania, połykanie w zadaniu podwójnym pod obciążeniem poznawczym lub motorycznym oraz stymulację sensoryczną gardła. fMRI w stanie spoczynku będzie używane do badania funkcjonalnej łączności. DTI oceni integralność istoty białej w szlakach związanych z połykaniem.

Miary wyników Pierwszorzędowym wynikiem jest obecność i nasilenie dysfagii określone przez FEES.

Wyniki drugorzędowe obejmują:

Markery biologiczne związane z nasileniem dysfagii. Wzorce aktywacji fMRI odzwierciedlające kompensację neuronalną. Związki między fenotypem klinicznym, biomarkerami i wynikami obrazowania. Identyfikację predyktorów zachowanej funkcji połykania.

Oczekiwany wpływ To badanie zapewni kompleksową, multimodalną charakterystykę dysfagii orofarygialnej w PD poprzez integrację danych klinicznych, biologicznych i neuroobrazowych. Poprawi zrozumienie mechanizmów choroby, zidentyfikuje predyktory początku i nasilenia dysfagii oraz rzuci światło na neuronalne mechanizmy kompensacyjne. Ostatecznie oczekuje się, że wyniki będą kierować rozwojem ukierunkowanych strategii terapeutycznych, wspierać wcześniejszą diagnozę i poprawiać opiekę nad pacjentami. W dłuższej perspektywie badanie może przyczynić się do zmniejszenia powikłań, takich jak zachłystowe zapalenie płuc i niedożywienie, poprawy jakości życia i obniżenia obciążenia systemu opieki zdrowotnej związanego z dysfagią w PD.